Relaciones Estructura-Actividad (REA) de Hormonas Esteroideas

La introducción de F en el C-9 aumentó 11 veces la actividad glucocorticoide, pero la mineralocorticoide de 300 a 800 veces.
La Fludrocortisona se utiliza en forma tópica o para el tratamiento de la Enfermedad de Addison.
La introducción de un doble enlace entre los carbonos 1 y 2 cambia la geometría del anillo A que pasa de silla a semi-silla y finalmente bote aplanado.
Esta modificación mejora la actividad glucocorticoide.
Si a los Corticoides se les agrega un metilo en posición α en el carbono 6 se retarda la metabolización (reducción) del anillo A de esta molécula y aumenta la vida media.
Si al Corticoide con un átomo de flúor en posición 9 α le adicionamos un hidroxilo en la posición 16 α se mantiene la actividad glucocorticoide y se reduce la mineralocorticoide.
Dado que la introducción de un hidroxilo en la posición 16 α reduce la actividad mineralocorticoide se probó la introducción de otro sustituyente en esa posición.
La introducción de un grupo metilo llevó a la obtención de un medicamento altamente eficaz: DEXAMETASONA
La introducción de un grupo metilo en 16 α llevó a la obtención de BETAMETASONA, más activo que Dexametasona pero con mayores efectos indeseables.

Dado que la introducción de un hidroxilo en la posición 16 α reduce la actividad mineralocorticoide se probó la introducción de otro sustituyente en esa posición.
La introducción de un grupo metilo llevó a la obtención de un medicamento altamente eficaz: DEXAMETASONA
La introducción de un grupo metilo en 16 α llevó a la obtención de BETAMETASONA, más activo que Dexametasona pero con mayores efectos indeseables.
Todo sustituyente que permita formar puentes H con el hidroxilo de C-17 inactiva al producto.
El aumento de la retención de sodio urinario se ve modificado por la presencia de halógenos en la posición 9 α. La retención es F> Cl > Br.
La inserción de un OH en la posición 16 α afecta la retención de sodio.

El anillo aromático A es fundamental para que exista actividad estrogénica.
La presencia del hidroxilo en C-3 también es fundamental.
– La distancia entre el hidroxilo de C-3 y el 17 que debe ser entre 10.3 y 12.1 A
La presencia de una porción de la molécula plana hidrofóbica en el medio son importantes para que haya actividad estrogénica.
La sustitución en C1 reduce la actividad y solo se puede sustituir por pequeños grupos en C2 y C4.
La inserción de hidroxilos en posiciones 6, 7 y 11 reducen la actividad
La introducción de una insaturación en el anillo B reduce la potencia

La actividad progestacional está restringida a moléculas que tengan núcleo esteroideo. Las progestinas sintéticas se dividen en:

1.- Androgénicas: derivan de (19-Norprogesterona) y son 15 veces más activas cuando se toman por vía oral.

Si se sustituye por un cloro en la posición 21 de Noretindrona, se aumenta la actividad.
Si se adiciona un metilo en carbono 18 aumenta la actividad (Norgestrel).
Si se introduce una insaturación en posición 6 aumenta la actividad (Megestrol)

17α-hidroxiprogesteronas: derivan de progesterona

Si se introduce una insaturación en carbonos 6 y 7 aumenta la actividad.
Si se introduce un grupo metilo o halógeno en posición 6 aumenta la actividad.
La introducción de un grupo fluor en C21 previene la hidroxilación metabólica en esta posición y aumenta su potencia oral.
Si se invierte la configuración en las posiciones 9 y 10 se obtiene retroprogesterona que es mas activa parenteral y oralmente que progesterona

Modificaciones químicas:

– Esterificaciones sobre posición 17 β con numerosos ácidos: propionato, heptanoato, fenil-acetatos, dieron agentes con mayor duración de acción por vía parenteral.
– Síntesis de 17α-metil testosterona proveyó de un compuesto activo por vía oral.
El aumento de la longitud en la cadena alquílica lateral disminuye la actividad.
La incorporación de un grupo 17α-etinilo dio lugar a compuestos con actividad progestágena.
Modificaciones químicas sobra la 17α-metil testosterona produjeron anabolizantes activos por vía oral: Oximesterona y Oximetolona
– La deshidrogenación con dióxido de Selenio de 17-metiltestosterona produjo Metandrostenolona, potente anabolizante y de actividad androgénica reducida.
– La fluoración de 17α-metiltestosterona sumado a la introducción de un grupo hidroxilo en el carbono 11, produce Fluoximesterona que tiene 20 veces mas actividad anabólica y 10 veces mas actividad androgénica. Se usa en clínica como andrógeno.
– Análogos heterocíclicos de Testosterona: – La alquilación sobre las posiciones 1, 2, 7 y 8 dela molécula de androstano aumenta la actividad anabólica.

– 19-norandrógenos: importante clase de esteroides anabolizantes que carece de metilo en la posición 10 del núcleo esteroide (sería metilo 19).

– Otros 19-nor andrógenos que tienen actividad anabólica casi exclusivamente:

– Lactonas con escasa actividad anabólica y sin actividad androgénica: TESTOLACTONA.

Se usa en tratamientos antineoplásicos en cáncer de mama estrógeno-dependiente porque disminuye la función ovárica.

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Presencia de esqueleto esteroide
Las funciones oxigenadas en C 3 y 17 no son esenciales porque el núcleo 5α-Androstano es activo por sí mismo.
No hay Andrógenos ni anabólicos activos con unión A/B Cis.
Tanto la expansión (formación de homo derivados por inserción de un grupo metileno) como la contracción (eliminación de un grupo metileno) del anillo esteroide reduce o elimina la actividad androgénica y anabólica.
La introducción de una cetona en C-3 o de un OH en C-3α aumentan la actividad androgénica.
Un OH en C-17 no contribuye a la actividad anabólica o androgénica pero parece que el átomo de O en C-17 es importante para la unión a receptores.
Los grupos alquilos en 17α impiden cambios metabólicos en esta posición y proveen de compuestos activos por vía oral.
Los halógenos en posiciones 4 o 9 aumentan la actividad biológica.
La sustitución en C-2 por oxígeno produjo un solo compuesto útil en clínica.

Apuntes Bachiller