Radicales Libres y Fisiología Endotelial

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Radicales Libres

Se definen como cualquier especie química (átomo, molécula) con existencia independiente que posea uno o más electrones desapareados en el orbital de su capa más externa. Al haber un solo electrón que no tiene pareja para contrarrestar su magnetismo, la molécula se vuelve inestable y reactiva. Estas partículas tienden a reaccionar con otras para buscar estabilidad, provocando la desestabilización de éstas. Una especie reactiva dependiente del O2 se define como cualquier especie química con existencia independiente, electrónica/ estable que con gran facilidad se convierte en RL. Por tanto, las especies reactivas dependientes del O2 (ROS), incluyen tanto a los RL relacionados con el O2 como a las moléculas precursoras y derivados de éstos.

Principales RL:

  • Superóxido (*O2–)
  • Hidroxilo (*OH)
  • Alcoxilo(RO*)
  • Peroxilo(ROO*)
  • Oxígeno Singlete(1O2)
  • Oxígeno Molecular(O2)

La vida media de todos estos RL es muy pequeña, pero debido a su alta reactividad, van a reaccionar con otras especies y esto hace que continúen pasando de unas a otras.

Anión Superóxido:

El oxígeno tenía los dos últimos electrones desapareados y girando en el mismo sentido, no tenía los espines contrarrestados. Al ganar un electrón consigue contrarrestar uno, pero sigue siendo un RL al tener un electrón desapareado.

Formación del Radical Hidroxilo:

Es el que tiene vida menor, pero es uno de los más dañinos para el organismo. Una de las formas que tiene de aparecer es por ruptura fotolítica del H2O2, debida a la acción de los rayos UV. H2O2 (UV) para dar 2*OH.

Otra forma es la reacción Fenton: Si el peróxido de hidrógeno se pone en contacto con hierro ferroso, éste cede un electrón y se transforma en férrico. Al hacer esto, el peróxido de H, se disocia en un radical hidroxilo y un hidroxilo. Por este motivo, es importante que las reacciones de hidrólisis del H2O NO se produzcan en presencia de hierro libre. Para evitarlo, en nuestro organismo se transporta unido a una proteína muy grande que lo protege de filtrarse por el riñón y lo acompaña. H2O2 + Fe+2 para dar *OH + OH(-1)Fe+3.

Otra forma es la reacción de Haber-Weiss: En la que reacciona el anión superóxido con peróxido de H. En esta reacción, aparece hidroxilo, el radical hidroxilo como RL y un O2. Aquí el electrón lo cede el anión superóxido. *O2(-1) + H2O2 para dar *OH+OH(-1)+O2.

Fuentes:

Los principales lugares donde se producen los RL:

  1. Cadena de Transporte Electrónico Mitocondrial: parte de los electrones del NADH, en lugar de ir por el camino normal (la DH del NADH se los da al coenzima Q) van a ir directamente al O2. Cuando ese O2 gane un electrón, se convierte en un RL. La coenzima Q también es una fuente de electrones que producen RL.
  2. Beta Oxidación: Cuando se producen ácidos grasos, la formación de peróxidos hace que éstos puedan dar lugar a RL.
  3. Lisis Fagocítica: Es el estallido respiratorio que tiene lugar en los glóbulos blancos cuando van a fagocitar al cuerpo extraño. En la actuación de los macrófagos necesitamos los RL como agentes bactericidas y para permitir la fagocitosis de determinadas bacterias y microorganismos. En este caso, la formación de RL se debe a la actuación del NADPH reducido, y por su oxidación gracias a la NADPH-oxidasa. Esta enzima presente en los macrófagos, es un complejo multienzimático, parte de su estructura está en la membrana y parte en el citosol, y está inactiva hasta que una bacteria la activa. Cuando se pone a trabajar produce anión superóxido, la presencia de este anión será fundamental para la fabricación de peróxido de H e hipocloritos que son tóxicos para la bacteria y la destruyen.
  4. Metabolismo de la Citocromo P450: Sirven para metabolizar xenobióticos, sustancias que son metabolizadas en nuestro organismo pero que no van a aportar ni nutrientes ni derivados vitamínicos ni coenzimas, son por ejemplo: colorantes, conservantes, etc. Para eliminarlos lo que se hace es convertirlos en sustancias polares, para esto es necesario el Cit-P450.

Antioxidantes:

Son cualquier sustancia que impida la formación de RL. Su clasificación se basa en si son o no son enzimas.

1. No Enzimáticos:

Exógenos:

  • Vit. A, C y E y quelantes de metales.
  • VIT. A: Es un caroteno, cuyo exceso puede ser una fuente de RL.
    1. Preserva la salud de tejidos especializados como la retina.
    2. Ayuda al desarrollo y la salud de la piel y las membranas mucosas.
    3. Ayuda al desarrollo normal de los dientes y el tejido blando y esquelético.
  • VIT. C o Ácido Ascórbico: Sirve para recuperar los tocoferoles o vitamina E.
  • VIT. E: Los tocoferoles son importantes a la hora de contrarrestar los daños que se producen en los lípidos de membrana. La vitamina E es la responsable de contrarrestar los hidroperóxidos, puede cambiar su conformación y su grado de oxidación y contrarrestar dicho radical.

Endógenos:

  • Glutation, Melatonina, Ácido Úrico, Estrógenos, Glucosa y Bilirrubina.
  • MELATONINA: Está producida por la glándula pineal, que controla el sueño y la vigilia favoreciendo la inducción al sueño. Los niveles de melatonina son mayores en la juventud y cambian con la edad. Actúa sobre el hidroxilo cambiando su conformación para contrarrestarlo.

2. Enzimáticos:

  • SUPERÓXIDO DISMUTASA (SOD): Es una enzima con manganeso como cofactor. Actúa sobre dos Radicales Superóxido para formar oxígeno y peróxido de H. *O2(-1)+*O2(-1)+2H(+1) para dar O2+H2O2.
  • GLUTATIÓN PEROXIDASA (GPx): H2O2+2GSH para dar 2H2O + GSSG.
  • GLUTATION REDUCTASA (GR): GSSG+NADPH+H(+1) para dar 2GSH+NADP(+1).
  • CATALASAS: Son enzimas que están en los peroxisomas donde se produce la beta oxidación de los ácidos grasos. 2H2O2 para dar 2H2O +O2.

Efectos de los RL en los Tejidos:

A nivel molecular afecta a lípidos, glúcidos, proteínas y ADN. Al afectar a estas moléculas la célula pierde alguna de sus funciones o sus cualidades y se produce la muerte celular.

  1. GLUCOSA: Actúa como protector en los glúcidos.
  2. Afectación de los Lípidos de Membrana (Peroxidación Lipídica): Los lípidos de membrana tienen una cierta fluidez y se pierde cuando los RL alteran la estructura de la membrana. La acción de los RL no produce un daño focalizado sino que causa un daño que va a empezar en un punto, pero se va a propagar a lo largo de la membrana. Los RL (sobre todo el radical hidroxilo) lo que van hacer en los lípidos de membrana es afectar a nivel del doble enlace del ácido graso insaturado, apareciendo un RL en el propio lípido. Tras una entrada de O2, va a reaccionar con los lípidos de alrededor y se va a transmitir el daño. Durante este proceso se producen gran cantidad de aldehídos, de tal manera que depende de a qué nivel aparezca el corte en el lípido, los aldehídos aparecerán con diferente número de átomos de carbono. Los RL también afectan a la fluidez de la membrana dado que atacan al doble enlace que es lo que se la proporciona. La fosfolipasa A2 protege contra esto, pues es capaz de arrancar el ácido graso central, que está alterado, y así podrá ser sustituido por uno nuevo. Dependiendo de la rapidez de actuación de la Fosfolipasa A2 el efecto nocivo del hidroperóxido durará más o menos.
  3. Afectación sobre Proteínas: Las lesiones moleculares que los RL producen en las proteínas son:
    1. Oxidación de cadenas laterales.
    2. Ruptura de la secuencia de aminoácidos.
    3. Formación de enlaces cruzados.
    4. Cambios conformacionales.
    5. Alteraciones hidrofóbicas.
    6. Adquisición de grupos reactivos.
    Para repararlas utilizamos enzimas reparadoras, oxidoreductasas (Tiol-Transferasa y Glutation-Reductasa) tiorredoxina (Desoxigenación de Desoxiribonucleótidos) y tiorredoxina reductasa (actúa en metabolismo del cobre y hierro porque no produce la reacción de Felton). Otra forma de reparación es por la disminución de la función de las proteínas: proteasoma (complejo multicatalítico de proteinasas 10-20 subunidades), macroxiproteinasa.
  4. Afectación en el ADN:

    Lesiones Básicas:

    1. Alteraciones estructurales: rotura de hebras, delecciones, inserciones, aberraciones cromosómicas.
    2. Sustitución de bases por otras modificadas. Las reacciones que se producen son de oxidación, mutilación, depurinación y deaminación.
    3. Modificar la actividad de la ADN-polimerasa, descendiendo su fidelidad.
    4. Modificar la expresión de protooncogenes.
    5. Modificar los procesos de transducción.
    6. Modular la actividad de genes que responden al estrés oxidativo, tales como relacionadas con crecimiento celular, diferenciación, apoptosis.

    ADN Mitocondrial y Estrés Oxidativo:

    El ADN mitocondrial es especialmente susceptible al ataque por RL por: La mitocondria es la mayor fuente de RL y la mitocondria tiene escasos sistemas protectores del ADN y muy pocos enzimas reparadores.

Métodos de Estudio:

Hay muchos métodos para mirar los RL, normalmente basados en localizar alteraciones en estructuras.

  1. Delección de alteraciones estructurales:
    • Fragmentación y polimerizaciones.
    • Detección de aldehídos y otros productos.
    • Cuantificación de los restos carbonilo.
    • Valoración de los restos sulfidrilo.
  2. Disminución de la función de la proteína:
    • Glutamina Sintasa- Alcohol Sintasa.
    • Glucosa-6-Fosfato DH.

Fisiología Tisular del Endotelio

Estructura:

El endotelio es una capa unicelular trascelúdica de células escamosas poligonales que tapiza el interior de vasos sanguíneos, linfáticos, cavidades cardíacas, los cuerpos cavernosos y la epidermis. In vivo se muestran aplanadas y paralelas a la dirección del conducto, lo que hace que a presión pulsátil favorezca la liberación del NO. Sin embargo, en cultivo tienen aspecto empedrado. Tienen 3 superficies:

  • No trombogénica o luminal.
  • Adhesiva o subluminal: unión mio-endotelial.
  • Cohesiva: con uniones oclusivas o comunicantes.

El endotelio proporciona una superficie lisa y es la glándula endocrina más grande del cuerpo. Secreta colágeno (tipo II, IV y V), lámina basal, endotelina, NO y factor de Von Willerbrand. Posee enzimas unidas a la membrana (conversoa de angiotensina”EC”), que segmenta la angiotensina I en angiotensina II y enzimas que inactivan a la bradicina, serotonina, prostaglandinas, trombina y noradrenalina.

Estructura de la Pared Vascular:

  1. Células: suponen un 20% del peso de la pared y son las células endoteliales y las del músculo liso.
  2. Matriz extracelular/Lámina Basal: Superficie trombogénica que favorece la adhesión plaquetaria y la activación del sistema de la coagulación. Está compuesta por elastina, colágeno, proteoglucanos y glicoproteínas.

Capas de las Arterias:

  1. Íntima: Una sola capa de células endoteliales escamosas y aplanadas que forman un tubo que recubre la luz del vaso, y del tejido conectivo subendotelial subyacente.
    • Lámina Elástica Interna: Una banda delgada de fibras elásticas bien desarrollada en arterias de tamaño medio.
  2. Media: Se compone de células de músculo liso orientadas de manera concéntrica alrededor de la luz, fibrillas proteicas y matriz.
    • Lámina Elástica Externa: Banda de fibras elásticas que no se distingue en todas las arterias.
  3. Adventicia: Está constituida por tejido conectivo fibroelástico denso dispuesto en sentido longitudinal, vasos, nutrientes y nervios.

Características del Endotelio:

  • Espesor mínimo.
  • Intocable.
  • Antiadhesivo.
  • Trombo resistente, con características anticoagulantes y fibrinolíticas.
  • Multifuncional.
  • Dinámicamente mutable.
  • Bioquímicamente activo.
  • Circadiano.
  • Gran plasticidad.

Funciones del Endotelio:

  1. Barrera con permeabilidad selectiva (pinocitosis y fagocitosis).
  2. Regula el tono vascular (Control vasomotor).
  3. Antiagregante, antitrombótica (destrucción del fibrinógeno que formaba el trombo por la acción fibrinolítica del activador del plasminógeno presente en la membrana endotelial).
  4. Controla la adhesión de células (paso previo antes de la extravasación de células inmunes).
  5. Controla el crecimiento del músculo liso vascular (liberando factores que lo inhiben o que lo promueven).
  6. Participa en la angiogénesis (Desarrollo y remodelación de vasos sanguíneos).
  7. Interviene en la transformación de angiotensina I en II.
  8. Secreta sustancias que forman parte de la estructura de la matriz extracelular (colágeno, glucosamino-glucanos).
  9. Interviene en el metabolismo de lípidos gracias a la lipoproteín-lipasa del endotelio.

Regulación del Tono Vascular:

El músculo liso de todos los vasos manifiesta un grado de tensión en reposo que es el tono. Los cambios de tono vascular alteran el diámetro de los vasos y en consecuencia, la resistencia vascular. Si aumenta el tono se produce una vasoconstricción y aumenta la resistencia vascular. Si disminuye se produce vasodilatación, por tanto, una disminución de la resistencia vascular. Esta regulación la llevan a cabo una serie de hormonas llamadas locales o autocoides, que son las que alteran el flujo sanguíneo. En estas hormonas se incluyen a las Prostaglandinas, Leucotrienos y Factor activador de las Plaquetas. También la Histamina tiene un papel importante en la vasoconstricción y en la vasodilatación; y la Bradicinina liberada en respuesta inflamatoria, que produce vasodilatación. También disponemos de Agentes Vasoconstrictores derivados del Endotelio Vascular, uno de ellos en la Endotelina, un péptido que provoca la constricción de duración larga.

Sustancias Vasodilatadoras:

  1. El Diacilglicerol: Se forma a partir de los fosfolípidos de membrana por acción de las Fosfolipasas A2, C y D. Es metabolizado hacia ácido araquidónico, dando lugar a los Eicosanoides a través de:
    1. La COX: para la producción de Prostaglandinas o Prostaciclinas y Tromboxanos.
    2. La LOX: Leucotrienos y Lipoxinas.
    Las Prostaglandinas PGE1 y PGE2 relajan el músculo liso vascular y son vasodilatadores. La prostaciclina PGI2 tiene una acción vasodilatadora, inhibe la agregación plaquetaria, además de controlar el proceso de la coagulación sanguínea. Es un débil antagonista de la Endotelina, se sintetiza por las células del endotelio y del músculo liso vascular cuando son estimulados por la presión pulsátil o por mediadores endógenos (Bradicinina, Trombina, Serotonina) y algunos fármacos. Las Prostaglandinas se dan por secreción Paracrina y se encargan de los mecanismos del dolor, fiebre e inflamación de la respuesta inflamatoria. El ácido acetilsalicílico inhibe su producción (impide acción de la COX). La producción de Leucotrienos tiene lugar en los leucocitos por medio de la LOX y tiene relación con los procesos alérgicos. Algunos son vasodilatadores y otros vasoconstrictores.

    Funciones de los Eicosanoides:

    • Percepción del dolor:Estimulan los receptores del dolor e inician la vasodilatación de los capilares, lo que provoca inflamación. También intervienen en la aparición de la fiebre debido a su acumulación en el hipotálamo.
    • Funcionamiento de los aparatos:Modulan actividades hormonales. Reducen la secreción de jugos gástricos y estimulan la musculatura lisa del útero, por lo que pueden utilizarse para inducir el parto.
    • Coagulación de la sangre:Provocan la agregación plaquetaria (Tromboxanos A2). Esto es peligroso cuando hay alta probabilidad de Trombosis. El ácido acetilsalicílico disminuye este peligro al bloquear la COX.
  2. EDRF-NO (Óxido nítrico o Factor Relajante derivado del Endotelio): La Acetilcolina libera en los vasos sanguíneos intactos el NO. Otras sustancias vasoactivas también liberan NO, incluidos los Adenín nucleótidos, Trombina, TXA2, Plaquetas agregadas, Bradicinina e Histamina. La vasodilatación que tiene lugar cuando las paredes de los vasos sanguíneos están sometidos a tensión también es atribuible a la liberación de NO por parte de las células endoteliales. El NO deriva del aminoácido L-Arginina por la acción de óxido nítrico-sintasa. Esta enzima se activa al aumentar la concentración de Ca, gracias a la acción de ligandos o cuando se abren los canales iónicos activados por estiramiento. El NO difunde rápidamente a través de la membrana plasmática de las células endoteliales y en las células musculares lisas próximas. En las células musculares lisas se une y activa la Guanilil-Ciclasa, esta enzima convierte el GTP en GMPc. El aumento de CMPc origina una activación de otras enzimas que dan lugar a la relajación muscular debido a la defosforilación de la Miosina (vasodilatación). Tiene un efecto antiadhesivo con las Plaquetas y Leucotrienos; un efecto de impermeabilidad selectiva; regula el aporte de sangre a los músculos durante el ejercicio; y relaja el músculo vascular liso y el cardíaco. Tiene una vida media de 6 segundos y su producción se mide por sus metabolitos oxidados estables (Nitritos y Nitratos).
  3. Factor Hiperpolarizante derivado del Endotelio: Es una molécula que aumenta la permeabilidad al K, aumentando el umbral y disminuyendo la capacidad de contracción del músculo liso vascular. Es un metabolito del Ácido Araquidónico. El EDHF tiene acción en las arterias de pequeño tamaño y arteriolas. Otras sustancias como la Bradicinina, Serotonina y Trombina tienen la misma acción.
  4. Fibras Vasodilatadoras Parasimpáticas: No son activas, pero liberan Acetilcolina cuando son estimuladas, esta actúa en los receptores muscarínicos del Músculo liso vascular provocando la Hiperpolarización, por lo tanto, una vasodilatación.
  5. Péptido Natriurético Auricular: Es secretado por los miocitos auriculares como respuesta a elevados volúmenes de llenado cardíaco. Su acción estimula la excreción de H2O y Sal por parte de los túbulos renales. Posee una débil acción vasodilatadora en los vasos de resistencia.

Sustancias Vasoconstrictoras:

  1. Fibras Vasoconstrictoras Simpáticas: Tienen relación con las Catecolaminas.
  2. Tromboxanos: Promueven la agregación de trombos. El Tromboxano A2 (TXA2) tiene un papel importante en la hemostasia (coagulación sanguínea) al inducir la agregación de las plaquetas. Lo producen las Plaquetas en respuesta al factor de la coagulación que es la Trombina. El TXA2, activa una proteína que es la B-Integrina, que hace que las plaquetas se adhieran entre sí y también la proteína de la coagulación que es la Fibrina. Este proceso está controlado por la PGI2 segregada por las células endoteliales que revisten los vasos. El TX sólo es producido por las membranas de las Plaquetas. La síntesis de TXA2 determina un aumento del Ca citoplasmático, contribuyendo a la contracción Plaquetaria. El TXA2 actúa como potente agregante plaquetario y vasoconstrictor, el cual se transforma en el TXB2, que es inactivo, pero más estable. Las plaquetas son ricas en la enzima TX-Sintasa y producen una cantidad elevada de TXA2.
  3. ADH (Hormona Antidiurética o Vasopresina): Se relaciona con la regulación de la excreción de líquido por los riñones, ejerce potentes efectos sobre la vascularización. Es secretada como respuesta a la disminución de la presión arterial. La ADH provoca una vasoconstricción en muchos tejidos que contribuye a mantener la presión arterial, sin embargo en los vasos cerebrales y coronarios la ADH desencadena una vasodilatación cuyo efecto neto es la redistribución de la sangre hasta los órganos esenciales: cerebro y corazón.
  4. Complejo Renina-Angiotensina-Aldosterona: La Renina actúa sobre un péptido inactivo en la sangre (Angiotensinógeno), formando Angiotensina I que se convierte en los pulmones en Angiotensina II. Esta hormona ejerce 2 acciones:
    1. Estimulación de la secreción de Aldosterona, que da lugar a una reabsorción de H2O y Sal lo que es importante cuando el volumen sanguíneo es bajo.
    2. Provoca una Constricción, provocando un aumento de la presión arterial.
  5. Endotelina: Son estructuras proteicas con acción vasoconstrictora local y a distancia, con una mayor vida media. Las enzimas Endopeptidasas son las encargadas de su metabolismo y responsables de su vida media. Son vasoconstrictores, pero también son Factores Mitogénicos o Factores de Crecimiento del sistema cardiovascular, relacionadas con la hipertrofia ventricular izquierda y con los procesos de formación de placa. Derivan de un péptido mayor, que a través de la acción de la enzima convertidora de Endotelina se criba y da lugar a la primera molécula activa (Preproendotelina-1, Granendotelina-1 y Endotelina-1) Los estímulos para la activación del gen de la Endotelina-1 son la Angiotensina II, las Catecolaminas, Factores de crecimiento, Hipoxia, Isquemia, Insulina, LDL Oxidadas, Shear Stress y Trombina. Son inhibidores el Péptido Natriurético Atrial, Endotelina-3, NO, PG12, Heparina, PGE2 y Prostaciclina. La Endotelina es más vasoconstrictora que la Angiotensina II, siendo la Endotelina la sustancia más vasoconstrictora. Tiene receptores específicos en el músculo liso vascular y una vida media 4-7 min. En el cromosoma 6 está el gen que codifica a la Endotelina-I.
  6. Factor de Crecimiento Derivado del Endotelio: Es un péptido que se encarga del crecimiento del músculo vascular, por lo que si el músculo aumenta de tamaño la luz del vaso disminuirá o bien se puede contraer con mayor fuerza.
  7. Catecolaminas: La Adrenalina y la Noradrenalina son secretadas como respuesta a la Acetilcolina durante el estrés. Las Catecolaminas actúan sobre los receptores adrenérgicos alfa (vasoconstricción) y beta (vasodilatación). La Noradrenalina tiene más afinidad por los alfa y la Adrenalina por los beta.

Antiagregante y Antitrombótica:

Las células endoteliales no son trombogénicas (resisten la adhesión y agregación plaquetaria) por acción de: EDRF-NO; Activador del Plasminógeno Tisular (T-PA); Antitrombina III; PGI2; Heparina (Heparan Sulfato); ADP-asa; Trombomodulina.

En resumen: Su función antiagregante viene dada por la prostaciclina y el NO, y su función antitrombótica porque tiene cargas negativas en la superficie que repelen a las Plaquetas, por tanto inhiben la agregación plaquetaria.

Evita la Adhesión Celular:

En condiciones normales, el Endotelio resiste la adhesión de los Leucocitos, pero participa en el desarrollo de la reacción inflamatoria al secretar:

  1. Proteínas Quimiotácticas (sustancias que atraen Leucocitos).
  2. Moléculas de Adhesión (ICAM-1, 2 y VCAM-1).
  3. Selectinas E, L y P (integrinas)

Controla el Crecimiento del Músculo Liso Vascular:

Las células endoteliales son capaces de producir factores que favorecen el crecimiento del MLV:

  1. Inhibidores: NO; TGF-Beta; Heparan Sulfato; Heparina; Somatostatina; Angiopeptina.
  2. Promotores: PDGF; IGF-I (Factor de Crecimiento tipo Insulínico); FGF; IL-1; LP(a).

Interviene en el Metabolismo de Lípidos (Lipoproteín-lipasa del Endotelio):

Los lípidos se transportan en la sangre en forma de lipoproteínas, en el endotelio hay unas enzimas capaces de arrancar las grasas presentes en las Lipoproteínas. Estas grasas entran en las células, las cuales las usan como fuente de energía. En una Lipoproteína la parte menos densa es la parte lipídica. El orden de Lipoproteínas de menor a mayor densidad (Quilomicrón, VLDL, IDL, LDL y HDL). La Lipasa de Lipoproteínas está ligada a la superficie de las células endoteliales por medio de los Heparán-Sulfatos. Los niveles altos de Colesterol y Triglicéridos, Diabetes Mellitus y la Hipertrigliceridemia hacen que aumenten los factores como el PAI-1, que es el inhibidor del activador de Plasminógeno, y la Fibronectina. El aumento de estos factores produce el aumento de la hipercoagubilidad y disminución de la fibrinólisis.

Proceso de Coagulación:

Cuando un vaso sanguíneo se lesiona la hemostasia incluye diversos mecanismos para la reparación: Vasoconstricción, Agregación Plaquetaria y Coagulación Sanguínea, Repación del Vaso Sanguíneo, Retracción del Coagulo y la Disolución del Coágulo. Cuando se lesiona el endotelio sse produce una respuesta contráctil q está mediada por factores humorales o directa/ por estimulación mecánica. Después las Plaquetas empiezan a acumularse y adherirse en el lugar de la lesión. Este proceso es autopotencia. Se sintetiza ác. Araquidónico y TXA2, esto desncadena un cambio en las plaquetas de manera que se adhieren a las paredes de los vasos y entre sí e inducen la formación de un tapón plaquetario. La coagulación de la sangre es el proceso por el cual se crean una red q mantiene unidos los componentes de la sangre formando el coágulo sanguíneo. El Hígado sintetiza factores de coagulación que son dependientes de Vit.K,A a partir de aquí existen 2 vías: 1.INTRÍNSECA: La más rápida.Todos los elementos q deben ser activados están presentes en la sangre normal. 2.EXTRÍNSECA: Es activada por n factor externo. AMBAS VÍAS: Se activan cuando se extravasa la sangre del Sistema Vascular. AMBAS dan lugar a la formación del FACTOR X activado e incluyen la conversión enzimática de la protombina inactiva en Trombina y se inicia así la Polimereización del Fibrógeno en Filamentos de Fibrina.