Memoria Inmunológica (SIA)
Una vez estimulada la respuesta adaptativa los encuentros posteriores con ese agente generan efectos leves o indetectables.
Acción rápida y aumentada de:
Anticuerpos (aglutinación y neutralización) y linf T efectores (citotóxicos), células de memoria o plasmáticas (linf B maduros).
Los anticuerpos producidos por células plasmáticas, expuestas de forma prolongada o repetida al mismo epítopo, pueden experimentar cambio isotipo inducido por citocinas tipo Th2 (como IgM a IgG). Cambio proporciona región cte cadena pesada (no ligera), no afecta especificidad y conserva afinidad (pero también tiene por otras moléculas nuevas).
Consecuencia:
1. Se crean varios isotipos con afinidad por el epítopo lo que significa varios mecanismos inmunes. 2. Activación complemento vía IgM e IgG. 3. Secreción IgA en líquidos externos (lágrimas). 4. Desgranulación mastocitos vía IgE.
La reactivación en serie linfocitos B memoria permite cambio de isotipo cada estimulación: Respuesta primaria (IgM isotipo predominante). Respuesta secundaria (IgG mayoritariamente. IgA, IgE). Contra mayor exposición mayor afinidad Ig al antígeno por mutaciones ADN que codifica regiones variables.
Vacunación
Exposición deliberada a patógeno modificado (menos virulento), no puede causar enfermedad pero proporciona protección en ataque posterior por forma virulenta de dicho organismo.
Respuesta primaria:
El cuerpo crea reservorio defensivo de células B y T de memoria que se han expandido (proliferación) y se han activado.
Respuesta secundaria:
Células activadas actuarán de forma más rápida y potente. El desarrollo de IgG e IgA (anticuerpos neutralizantes) contra los microbios permite neutralizarlos en el segundo encuentro más eficaz.
Regulación respuesta adaptativa:
La tolerancia permite disminuir la intensidad RIA, evita las respuestas superfluas contra moléculas inocuas y células propias. Autoinmunidad: Se produce porque el sistema inmunitario percibe lo propio como extraño, debido a células autorreactivas que escapan a la selección del SIA o a moléculas no presentadas o nuevas. Base de enfermedades graves (Esclerosis múltiple, Lupus eritematoso sistémico).
Tolerancia
Es la falta de respuesta selectiva. Permite disminuir intensidad RIA. Los linf T y B maduros no reaccionan ante células propias mediante selección en timo y médula que evitando células autorreactivas (apoptosis). Algunas pasan los controles y para evitar problemas autoinmunes surgen dos mecanismos de tolerancia que evitan el daño.
1.
Anergia: Falta de respuesta de los linfocitos (no obtienen dos señales de activación) se vuelven anérgicos y se mantienen en circulación sin poder ser reactivados. La señal coestimuladora reduce riesgo autorreactividad.
1.1
Para que los linfocitos T vírgenes se activen necesitan (dos señales, reduce el riesgo de células autorreactivas): 1. Interaccionar con un pMHC (activación TCR). 2. Recibir un segundas señales coestimuladoras de la CPA (célula a la que se unen). Si los Linfocitos T escapan a la selección negativa (después de positiva) en el timo: Podrían reconocer y unirse a péptidos propios del MHC, se activarían y destruirían a la célula propia del cuerpo. Aun así necesitan la señal de la CPA (a la que se une) que no obtendrían quedando linf T anérgico, sin función.
1.2
Para que los linf B vírgenes se activen necesitan dos señales también: 1. Interaccionar con epítopo libre (Activación BCR). 2. Recibir segunda señal coestimuladora de Linf T CD4+. Si los linf B escapan a la selección en la médula: Podrían reconocer epítopos libres propios, y reaccionar contra ello. Aun así necesitan señal de Linf T CD4+, dando linf anérgico.
Papel de CD152 (CTLA-4) en la anergia
Los linfocitos T expresan CD28 de forma constitutiva.
El CD28 se une a las moléculas coestimuladoras CD80 o CD86 expresadas en la superficie de las CPA.
La unión TCR – pMHC apropiado (1a señal) +
Unión CD28- CD80/CD86 (2ª señal) estimula el linfocito T para que:
Produzca IL-2
Exprese IL-2R
Entre en el ciclo celular
CD152
Antígeno 4 asociado al Linfocito T citotóxico (CTLA-4).
Normalmente está “secuestrado” en el Complejo de Golgi de los linfocitos T vírgenes.
Tras la activación del linfocito T se desplaza a la membrana y se une a CD80 o CD86 con una afinidad 100 veces mayor que con la molécula de CD28
La ocupación de CD152 inhibe la expresión del ARNm de la IL-2 por parte del linfocito y su progresión en el ciclo celular.
Asegura que los linfocitos T activados dejen de actuar cuando no son necesarios.
Si el estímulo persiste, los linfocitos T anérgicos son sustituidos por células recién activadas.
Si el estímulo se elimina la respuesta finaliza.
Los linfocitos T reactivos desaparecen salvo las células de memoria.
Ratones sin CTLA-4: proliferación masiva de linfocitos. Enfermedad autoinmunitaria.
2
Linfocitos T reguladores:
También pueden mantener la tolerancia.
Inhiben la actividad de los linfocitos autorreactivos.
¿Bases moleculares?
Dos mecanismos:
1) Linfocitos T reguladores T (reg)
2) Linfocitos T supresores T(s)
T (reg):
Expresan CD4 y CD25
Inhibidores de las enfermedades inflamatorias en las que el SI actúa como mediador.
T (s):
Son CD8+
Inhiben la proliferación y activación de linfocitos T CD4, entre ellos los Thl.
Ambos tipos, pueden inhibir la producción de anticuerpos específicos por los linfocitos B.
Podría existir otro mecanismo para minimizar las reactividades no deseadas relacionado con las citocinas producidas por los linfocitos Thl y Th2.
1) INF-: Producido por los Thl inhibe la maduración de los linfocitos Th0 hacia Th2.
2) IL-4: Producida por los Th2 inhibe la diferenciación celular en la vía Th1.
LINFOCITOS Treg CD4+
Expresan moléculas CD4 y CD25.
La cadena y forman un receptor IL-2 de baja afinidad pero la inserción de la cadena a confiere al conjunto una alta afinidad.
5-10% de los TCD4+ periféricos
Identificados en diversos tejidos
Se cree que están implicados en la prevención de algunas respuestas autoinmunitarias y algunas frente a antígenos extraños.
Su activación requiere la ocupación del TCR pero se cree que sus efectos inhibidores no son específicos = Inhiben la activación de los linfocitos T CD4+ CD25+ específicos para una variedad de epítopos.
Un subgrupo de linfocitos T CD4+CD25+ además expresan:
La isoforma RO de CD45 (CD45Ro)
El receptor del factor de necrosis tumoral inducido por glucocorticoides (GITC)
La molécula CD152 (CTLA-4)
Factor de transcripción FOxp3 dentro del núcleo
¿Son la verdadera población supresora?
Los linfocitos Treg experimentan selección positiva y negativa en el timo.
Tras su estimulación:
No proliferan con rapidez
No producen niveles altos de IL-2, 4, 10 o TGF-p>
Su presencia está asociada con la supresión de varias enfermedades autoinmunitarias (colitis crónica).
Podrían inhibir la respuesta frente a agentes infecciosos (Leishmania).
Mecanismos de acción No están claros.
LINFOCITOS T supresores CD8+
Subpoblación inhibidora de linfocitos T CD8+
No expresan CD28.
Supresión del rechazo de injertos e inhibición de algunas enfermedades autoinmunitarias (encefalomielitis autoinmunitaria).
MECANISMO DE ACCIÓN
Se ha sugerido que su efecto puede llevarse a cabo a través de la influencia sobre las CPA.
Su acción requiere la interacción con linfocitos T CD4+ cooperadores. •También expresan el factor de transcripción nuclear Foxp3.
PARADIGMA Th1 /Th2
Estado de equilibrio entre diferentes mecanismos de respuesta.
Modelo regulación subpoblaciones linfocitarias
Capacidad de Los linfocitos Thl y Th2 de inhibirse mutuamente a través de señales vía citocinas
La producción de citocinas Th2 contra un antígeno específico puede aumentar a la vez que puede disminuir la producción de citocinas Th1 estimulada por ese mismo antígeno (y al revés).
También ambas respuestas pueden aumentar / disminuir a la vez.
Inhibición mutua T CD4+ Th1 / Th2:
IL-4, IL-10 y TGF- Promueven las respuestas mediadas por Ac mediante:
1) Estimulación de la producción de Ac y el cambio de isotipo.
2) Estimulación simultánea de la actividad de las células de la vía Th1.
De forma recíproca los Thl promueven la respuesta mediada por células:
Gracias a la secreción de INF-:
Estimula la activación de los macrófagos.
Estimula el cambio de isotipo IgGl a IgG3 Principal anticuerpo opsonizante promueve la fagocitosis.
Inhiben a los Th2 que promueven el cambio a otros isotipos.
SECUESTRO ANTIGÉNICO
Adicional a la tolerancia central y periférica.
Mecanismo para evitar la autorreactividad.
Secuestro o compartimentación de antígenos para que en circunstancias normales no encuentren linfocitos reactivos.
Si el antígeno nunca se expone a células inmunitarias no hay reactividad.
El antígeno nunca es encontrado por los linfocitos en desarrollo no se establece tolerancia al antígeno.
Si posteriormente entra en contacto con los linfocitos será considerado extraño.
*Reacción contra componentes del SN si supera la barrera hemato-encefálica.
Tras la llegada de los antígenos a los órganos linfoides secundarios , su presentación a LT, no induce activación, sino respuesta (tolerancia).
EN EL OJO
Hay células presentadoras que contienen una proteína (F4/80) y que trasportan los antígenos desde el ojo al bazo.
En el bazo estimulan la producción de células T reguladoras que detienen la respuesta inmune:
A nivel sistémico
En el ojo
En una respuesta efectora se estimulan las células T que desencadenan el ataque inmune, con inflamación y destrucción de tejidos.
En los animales sin F4/80 no hay inmuno-supresión cuando los Ag extraños se presentan en el bazo papel directo de F4/80 en la supresión de la respuesta inmune.
CITOCINAS REGULADORAS
Gran parte de la regulación de la activación y actividad de los linfocitos se produce a través de CITOCINAS.
Las citocinas derivadas de los linfocitos T son fundamentales para la activación de los linfocitos B y el cambio de isotipo.
Los linfocitos B pueden influir en los linfocitos T vía citocinas (cuando actúan como CPA).
Incluso dentro de los linfocitos T unos subgrupos producen citocinas que regulan la actividad de los otros subgrupos (Th1/Th2).
EL EJE INMUNO-NEURO-ENDOCRINO
La fisiología de cualquier organismo es un sistema integral. Influencia neuro-endocr
ina sobre los procesos inmunes
Las células inmunitarias tienen receptores para hormonas: corticosteroides, insulina, hormona del crecimiento, estradiol, testosterona, acetilcolina, endorfinas y encefalinas, etc.
En general:
Glucocorticoides y andrógenos -> disminuyen la respuesta.
Estrógenos, hormona crecimiento, tiroxina e insulina -> potencian.
La producción de glucocorticoides es la principal respuesta al estrés, aunque también se liberan durante la respuesta inmune, actuando como factor limitante a través de un eje neuro-endocrino.
Los glucocorticoides suprimen la respuesta Thl y aumentan la Th2.
Personas con predisposición genética a producir grandes cantidades de glucocorticoides en situaciones de estrés – susceptibilidad alta a la infección por patógenos intracelulares (se eliminan por la respuesta Th1).
Estrógenos respuesta mayor en la mujer. Mayores niveles de Ig séricas y de IgA secretora
Respuesta a antígenos T-independientes
Resistencia a las infecciones -resistencia relativa a desarrollar tolerancia T.
EN CONTRA: más susceptibles a los procesos autoinmunes
Influencia inmune sobre los mecanismos neuroendocrinos
IL-1 estimula la síntesis de glucocorticoides. También actúa sobre el SNC, donde puede llegar vehiculada en la sangre o bien producirse localmente; su acción se manifiesta en:
1.- Fiebre.
Actúa sobre el centro de regulación térmica del hipotálamo Ta >38,5°C:
Aumenta:
La capacidad microbicida de los linfocitos PMN
La acción antiviral de los IFNs
La proliferación linfocitaria
La respuesta frente a los antígenos T-dependientes
La acción citolítica de los LTc
La activación de la vía alternativa del complemento
No afecta: A la actividad de los macrófagos (fuente principal de IL-1)
2. – Sueño
Asociación actividad de IL-1 y la inducción de la fase lenta del sueño.
3. – Otros efectos reguladores
IL-1 actúa sobre el hipotálamo e induce la liberación del Factor Liberador de Corticotropina (CRF) quien, a su vez, actúa sobre la hipófisis para que libere la hormona corticotrófica (ACTH).
También puede inducir la producción de la hormona del crecimiento, la luteinizante y la estimuladora del tiroides (TSH).
La acción de IL-1 a nivel del SNC tiene tendencia a disminuir la reactividad del sistema inmune:
Menos actividad NK
Menos proliferación
Menos producción de IL-2
La acción del ACTH sobre las suprarrenales provoca la liberación de corticosteroides quienes suprimen la producción de IL-1 (regulación negativa).
IL-1 induce la producción del factor de crecimiento nervioso (NGF) por las células de Schwann y los fibroblastos; bajo la acción de NGF las neuronas producen la sustancia P, que potencia la producción de IL-1 por los Macrófagos (regulación positiva).