Inmunodeficiencias
déficit linfocitos B y T. Ventajas de ser redundante: Componente con funciones similares o sinérgicas (alternativas). Problema: Fallos generales crean patología. Inmunodeficiencias por anomalías en varios componentes son infrecuentes. Dos orígenes diferencian inmunodeficiencias: 1+2: Características comunes: Infecciones recurrentes crónicas, Incapacidad eliminar patógenos con antibióticos. Infecciones con microorganismos poco frecuentes.
1. Inmunodeficiencias primarias
Afectan distintos tipos células. Intrínsecas o congénitas, muchas son genéticas, otras durante desarrollo embrion. 1.1 Anomalías en células madre: En el feto están en el hígado y antes de nacer viajan a la médula ósea. Dependiendo a qué tipo de célula madre pluripotencial afecte se verán afectadas unas células u otras. Si afecta célula madre linfoides (linf T y B). SCID: Inmunodeficiencia combinada grave provocada por anomalías en Enzimas RAG-1 y RAG-2 (reordenación ADN regiones variables Ig o receptor linfocito T).
1.2. Anomalías en linfocitos T
Mutación responsable afecta Número y función. Afectan al número de linfocitos B activos y producción de Ig por células plasmáticas. Síntoma Clínico: Infecciones fúngicas recurrentes provocan hipersensibilidad retardada. Ejemplo: Síndrome DiGeorge: Anomalías expresión MHC II con reducción linfocitos T CD4+, Anomalías desarrollo timo. Síndrome del linfocito desnudo tipo I o Deficiencia de TAP-2: Anomalías transportador sistema presentación antigénica. Reduce moléculas MHC I en superficie, disminuyen Linfocitos CD8+ funcionales.
1.3. Anomalías en linfocitos B: >80% de las inmunodeficiencias.
No tienen por qué afectar a número y función. Genéticas heredables, provocan alteración uno o varios isotipos de Ig producidos. Tipos: Agammaglobulinemia de Bruton: Enfermedad recesiva ligada al cromosoma X afecta al gen tirosina cinasa de Bruton (BTK). Número linfocitos muy bajo, disminuyen sus isotipos. Deficiencia selectiva de IgA: Patología por inmunodeficiencia más habitual. 2/100 personas. Producida por anomalías varios genes, afecta señalización cambio isotipo Linf T. Conc Ig normales. Inmunodeficiencia con hiper IgM: Defecto gen que codifica ligando CD40 de los linf T que participa en la activación de linf B. No se produce el cambio de isotipo. Producen concentraciones elevadas IgM y carencia IgG, IgA e IgE.
1.4. Anomalías fagocitos y linfocitos Tc
Resultado deficiencias otras células: Fagocitos, Neutrófilos, Linfocitos citotóxicos naturales. Afectan a: Habilidad destruir microorganismos y capacidad interactuar con otras células. A. Anomalías que interfieren capacidad destruir microbios: Enfermedad granulomatosa crónica (EGC): Falta enzimas y bactericidas ROS, para degradación microorganismos. Síndrome Chédiak-Higashi: Concentraciones enzimas y bactericidas normales. Defecto membrana orgánulos impide fusión lisosomas con fagosomas. Deficiencia receptor INF-γ: Al que responden células fagocíticas. B. Anomalías que inhiben función células accesorias y capacidad migración e interacción con otros tipos celulares: Deficiencia adhesión leucocitaria y fagocitos, no migran ni se activan. Aumentan susceptibilidad infecciones recurrentes.
1.5 Anomalías sistema del complemento
Afectan respuestas innatas y adaptativas. Debidas a anomalías genéticas que codifican comp o enzimas. A Anomalías vía alternativa y vía lectinas: Aumento sensibilidad a infección. Deficiencia en C1, C2 y C4 disminuye capacidad eliminar inmunocomplejos, aumentan riesgo hipersensibilidad tipo III y lesiones. B Anomalías vía clásica: No aumento sensibilidad a infección, excepto las causadas por bacterias encapsuladas ya que requieren actuación complemento, Ac y neutrófilos a la vez. Deficiencia en C3: Componente común a las tres vías, su deficiencia causa infecciones recurrentes y enf por inmunocomplejos. Deficiencia componentes reguladores: Provocan Angioedema hereditario con episodios inflamatorios. Baja conc inhibidor de C1 hace imposible controlar la vía clásica de activación.
2. Inmunodeficiencias secundarias
Causas ambientales. Originan en cualquier etapa de la vida. Factores que inducen inmunodeficiencias secundarias: 2.1 Secuelas fisiológicas, estado de salud: Pueden afectar a la RI. Estrés y Desnutrición. Mayor susceptible a infecciones. 2.2 Tratamiento terapéutico: Fármacos disminuyen o suprimen accidental o intencionadamente la RI. Como: Transplante, Tto inmunosupresor, tto oncológico, Tto enfermedades autoinmunes, Tto minimizar efectos negativos RI. Mayor susceptible a infecciones. 2.3 Infecciones: Se producen cuando el microorganismo evade el SI, a veces produce inmunosupresión. Distintos mecanismos: 1. Bacterias producen enzimas que degradan Ig y componentes complemento a nivel local. 2. Bacterias y virus que impiden producción sust microbicidas fagocitos. 3. Infección células inmunitarias (VIH). 4. Infección células que no expresan moléculas MHC I ni MHC II (Eritrocitos / Plasmodium).5. Influencia sobre diferenciación linfocitos T a Th1 o Th2, aumenta el menos eficaz contra patógeno. VIH (infección): Agente infeccioso muy mortal. Destruye linfocitos TCD4+ produciendo síndrome inmunodeficiencia adquirida SIDA. Usa molécula CD4 (linf T, macrófagos y cél dendríticas) para unirse a la célula junto con dos receptores de quimiocinas (CCR5 en macrófagos y cél dendríticas y CXCR4 en linf) esenciales en la infección. Puede afectar a linfocitos TCD8+ y monocitos cuando progresa la infección. Produce disminución gradual respuesta humoral y celular, y aumento sensibilidad a infecciones. Fármacos antirretrovirales: Inhibidores transcriptasa inversa, de análogos nucleósidos, de transcriptasa no nucleósidos, de transcriptasa análogos de nucleótido, de proteasa. Anticuerpos monoclonales anti-CCR5. Potenciadores sinérgísticos: Inhibidores de la entrada, de la integrasa y de la adhesión. Resistencia natural al sida: Mutación causa disminución receptores CCR5 y CXCR4 (recept quimiocinas secundarios y esenciales en la infección), se dimerizan y no se unen al virus por lo que la enfermedad tiene progreso mucho más lento. 2.4 Cáncer.
3. Tto inmunodeficiencias
3.1 Reposición pasiva: Admin de los componentes SI deficientes. Beneficios transitorios dado que lo administrado tiene vida limitada. Admin citocinas, enzimas o Ig. 3.2 Transplante de médula ósea: Podría ser cura permanente, tto más eficaz. Contiene células madre de los comp del SI. Problemas: Tejido trasplantado podría reaccionar contra el receptor. Posible enf autoinmune (linf atacan cél propias). 3.3 Ingeniería genética: Reemplazo células defectuosas por reparadas. A Reemplazo in-vitro genes defectuosos en cultivo celular. B Infusión células reparadas al paciente. Complicaciones: Tratamiento pasivo y periódico. se debe repetir cuando las células mueren. Las células deben ser capaces de migrar, desarrollarse y llevar a cabo su función en el lugar adecuado. Posible formación de cáncer.
Cáncer
Origen en fallo SI que no destruye la cél cancerosa. Las células cancerígenas no son propias del organismo, no expresan tanto MHC I. Definición: Acumulación mutaciones en genes que afecta células somáticas que proliferan de forma no controlada. Normalmente inicia en una célula. Causas: Inducido o accidental. Agentes químicos e ionizantes. Errores duplicación DNA. Interacción agentes virales con genoma. Error reparación DNA.
Los genes relacionados con el cáncer pueden ser de tipo: Genes inductores: Regulan proliferación celular, presentes y funcionales en todas las células normales. Se denominan proto-oncogenes cuando no tienen actividad, y oncogenes cuando se activan. Si se sobreexpresan se forman tumores. Genes supresores (p54): Inducen mutaciones que producen pérdida capacidad proliferativa células. A diferencia de los inductores están activos y evitan crecimiento incontrolado. Si se pierden se generan tumores. Genes reguladores apoptosis: Mecanismo eliminación células anómalas, si no funcionan se generan neoplasias.
Teoría vigilancia inmunológica: Existe mecanismo que permite evitar el cáncer. Postulada por Burnet: Las células tumorales expresan antígenos especificos (anomalos, no propios) que son reconocidos por SI y la destruyen. Evidencias que confirman hipótesis: Se observan macrofagos y linfocitos en celulas tumorales. Relación entre desarrollo de cáncer y estado funcional SI, siendo mayor en estados de inmunodeficiencia. En pacientes con cancer se observan linf T CD8 citotoxicos al tumor.
Mecanismos efectores antitumorales: 1. Acción antitumoral linfocitos T: Los CD4 producen citocinas que controlan la extension y CD8 citotoxicos a cel tumorales. 2. Acción antitumoral células NK: Reconocen y destruyen células tumorales. 3. Acción antitumoral macrófagos: Inhiben proliferacion y fagocitan.4. Acción antitumoral mediadores solubles RI: Inhiben proliferacion cel tumorales.Los más efectivos: INF- γ, IL 2 y TNF.
Antígenos tumorales
Algunos mecanismos de oncogénesis conllevan la alteración estructural de genes implicados en diferenciación y/o proliferación.
Aparición de proteínas alteradas = antígenos.
Se dividen en dos grandes grupos:
1. Antígenos específicos de tumores (TSA)
2. Antígenos asociados a tumores (TAA)
Antígenos de origen viral.
Antígenos de reactivación de genes embrionarios.
Proteínas oncogénicas.
Idiotipos.
1. Antígenos específicos de tumores (TSA)
Solo aparecen en tumores, generalmente se asocian a mutaciones. En general son proteínas citosólicas con alteraciones estructurales.
2. Antígenos asociados a tumores (TAA)
Componentes celulares sobreexpresados o expresados de forma aberrante.
Antígenos de origen viral: específicos del tipo de virus inductor del tumor.
Antígenos procedentes de reactivación de genes embrionarios Producidos normalmente por células embrionarias o fetales.
Proteínas oncogénicas.
Las mutaciones celulares que conducen a la aparición de un tumor tienen lugar en tres tipos de genes:
proto-oncogenes
genes supresores de tumores
genes reparadores de ADN.
Estos genes pueden mutar o bien ser expresados de forma anómala dando lugar a un producto modificado que puede constituir antígenos específicos de tumor.
Idiotipos.
El idiotipo de las inmunoglobulinas de superficie de las neoplasias de células B, así como el idiotipo del TCR en los linfomas T se consideran antígenos específicos de tumor frente a los cuales es posible el desarrollo de una estrategia de inmunoterapia.
Mecanismos de evasión de la respuesta inmunológica
Las células neoplásicas son capaces de crecer a pesar de los mecanismos de control inmunológico.
Mecanismos para evitar el reconocimiento y destrucción del sistema inmune ¿?
Ignorancia de los antígenos tumorales.
Baja inmunogenicidad.
Supresión de la respuesta inmune inducida por el tumor.
Inducción de tolerancia por parte del tumor.
Sobreexpresión de FASL por las células tumorales.
1. Ignorancia de los antígenos tumorales
A veces los antígenos tumorales no son presentados al sistema inmune y éste no responde.
Tumores cuyos antígenos no llegan a los ganglios linfáticos, son endocitados o el tumor se encuentra en lugares inmunoprivilegiados.
2. Baja inmunogenicidad.
Un descenso de las moléculas HLA de la membrana celular puede hacer que el reconocimiento inmunológico por linfocitos CD8 de las células tumorales no sea posible, y por tanto no se genere una respuesta inmune eficaz.
3. Supresión de la respuesta inmune inducida por el tumor.
Las células tumorales pueden producir diferentes factores solubles capaces de inhibir la respuesta inmune:
Complejos Ag-Ac preformados
IL-10
4. Inducción de tolerancia por parte del tumor.
Puede ocurrir en tumores que carecen de ciertas moléculas de coestimulación (CD28) o por la inducción de células de tipo supresor.
5. Sobreexpresión de FASL por las células tumorales.
Induce apoptosis y muerte de las células del sistema inmune que acuden al tumor bloqueando su acción protectora.
Aspectos inmunológicos de las metástasis
Capacidad metastatizante y heterogeneidad -> principales problemas
La invasión y metastatización tumoral se considera un proceso multifásico.
Dentro de la masa tumoral aparece una célula modificada, con capacidad para penetrar la membrana basal, entrar en el torrente vascular, y migrar para implantarse en un nuevo órgano.
Posibilidades:
1) Que la metástasis se desarrolle concomitantemente con una respuesta inadecuada efectora.
2) Que las células que originan las metástasis poseen características diferentes a las del tumor del que proceden.
Inmunoterapia
Las nuevas estrategias en la inmunoterapia tienen como objetivo potenciar la respuesta inmune frente al tumor.
Activación inespecífica del sistema inmune
Utilización de citocinas (IL-2)
Utilización de anticuerpos monoclonales
Mediante vacunas utilizando virus oncogénicos a partir de células tumorales modificadas o alteradas genéticamente.
Mediante terapia génica introduciendo genes capaces de modular la actividad de la célula tumoral.
Estimulando células dendríticas cargadas con péptidos del propio tumor y administradas de nuevo al individuo.