Inmunodeficiencias

Inmunodeficiencias: déficit linfocitos B y T. Ventajas de ser redundante: Componente con funciones similares o sinergicas (alternativas). Problema: Fallos generales crean patologia. Inmunodeficiencias por anomalías en varios componentes son infrecuentes. Dos orígenes diferencian inmunodeficiencias: 1+2: Características comunes: Infecciones recurrentes crónicas, Incapacidad eliminar patogenos con antibióticos. Infecciones con microorganismos poco frecuentes.

1. Inmunodeficiencias primarias

1. Inmunodeficiencias primarias: Afectan distintos tipos celulas. Intrinsecas o congenitas, muchas son geneticas, otras durante desarrollo embrion. 1.1 Anomalías en células madre: En el feto estan en el higado y antes de nacer viajan a la medula osea. Dependiendo a que tipo de cel madre pluripotencial afecte se veran afectadas unas celulas u otras. Si afecta cel madre linfoides (linf T y B). SCID: Inmunodeficiencia combinada grave provocadas por anomalías en Enzimas RAG-1 y RAG-2 (reordenación ADN regiones variables Ig o receptor linfocito T).

1.2

Anomalías en linfocitos T: Mutacion responsable afecta Número y función. Afectan al número de linfocitos B activos y producción de Ig por cel plasmaticas. Síntoma Clínico: Infecciones fúngicas recurrentes provocan hipersensibilidad retardada. Ejemplo: Síndrome DiGeorge: Anomalías expresión MHC II con reducción linfocitos T CD4+, Anomalías desarrollo timo. Síndrome del linfocito desnudo tipo I o Deficiencia de TAP-2: Anomalías transportador sistema presentación antigénica. Reduce moleculas MHC I en superficie, disminuyen Linfocitos CD8+ funcionales.

1.3

Anomalías en linfocitos B: >80% de las inmunodeficiencias. No tienen porque afectar a num y funcion. Geneticas heredables, provocan alteracion uno o varios isotipos de Ig producidos. Tipos: Agammaglobulinemia de bruton: Enfermedad recesiva ligada al cromosoma X afecta al gen tirosina cinasa de Bruton (BTK). Número linfocitos muy bajo, disminuyen sus isotipos. Deficiencia selectiva de iga: Patologia por nmunodeficiencia más habitual. 2/100 personas. Producida por anomalías varios genes, afecta señalizacion cambio isotipo Linf T. Conc Ig normales. Inmunodeficiencia con hiper IgM: Defecto gen que codifica ligando CD40 de los linf T que participa en la activacion de linf B. No se produce el cambio de isotipo. Producen concentraciones elevadas IgM y carencia IgG, IgA e IgE.

1.4

Anomalías fagocitos y linfocitos Tc: Resultado deficiencias otras células: Fagocitos, Neutrófilos, Linfocitos citolíticos naturales. Afectan a: Habilidad destruir microorganismos y capacidad interaccionar con otras células. A. Anomalías que interfieren capacidad destruir microbios: Enfermedad granulomatosa crónica (EGC): Falta enzimas y bacterizidas ROS, para degradación microorganismos. Síndrome chédiak-higashi: Concentraciones enzimas y bactericidas normales. Defecto membrana orgánulos impide fusión lisosomas con fagosomas. Deficiencia receptor INF-γ: Al que responden celulas fagociticas. B. Anomalías que inhiben función células accesorias y capacidad migración e interacción con otros tipos celulares: Deficiencia adhesión leucocitaria y fagocitos, no migran ni se activan. Aumentan susceptibilidad infecciones recurrentes.

1.5

Anomalías sistema del complemento: Afectan respuestas innatas y adaptativas. Debidas a anomalias geneticas que codifican comp o enzimas. A Anomalías vía alternativa y vía lectinas: Aumento sensibilidad a infección. Deficiencia en C1, C2 y C4 dism capacidad eliminar inmunocomplejos, aumentan riesgo hipersensib tipo III y lesiones. B Anomalías vía clásica: No aumento sensibilidad a infección, excepto las causadas por bacterias encapsuladas ya que requieren actuacion complemento, Ac y neutrofilos a la vez. Deficiencia en c3: Componente comun a la tres vias, su deficiencia causa infecciones recurrentes y enf por inmunocomplejos. Deficiencia componentes reguladores: Provocan Angiodema herditario con episodios inflamatorios. Baja conc inhibidor de C1 hace imposible controlar la vía clásica de activación.

2.

Inmunodeficiencias secundarias: Causas ambientales. Originan en cualquie etapa de la vida. Factores que inducen inmunodeficiencias secundarias: 2.1 Secuelas fisiológicas, estado de salud: Pueden afectar a la RI. Estrés y Desnutrición. Mayor susceptible a infecciones. 2.2 Tratamiento terapéutico: Fármacos disminuyen o suprimen accidental o intencionadamente la R.I. Como: Transplante, Tto inmunosupresor, tto oncologico, Tto enfermedades autoinmunes, Tto minimizar efectos negativos RI. Mayor susceptible a infecciones. 2.3 Infecciones: Se producen cuando el microorganismo evade el SI, a veces produce inmunosupresion. Distintos mecanismos: 1. Bacterias producen enzimas que degradan Ig y componentes complemento a nivel local. 2. Bacterias y virus que impiden producción sust microbicidas fagocitos. 3. Infección células inmunitarias (VIH). 4. Infección células que no expresan moléculas MHC I ni MHC II (Eritrocitos / Plasmodium).5. Influencia sobre diferenciacion linfocitos T a Th1 o Th2, aumenta el menos eficaz contra patogeno. VIH (infeccion): Agente infeccioso muy mortal. Destruye linfocitos TCD4+ produciendo síndrome inmunodeficiencia adquirida SIDA. Usa molecula CD4 (linf T, macrofagos y cel dendriticas) para unirse a la celula junto con dos receptores de quimiocinas (CCR5 en macrog y cel dendrit y CXCR4 en linf) esenciales en la infeccion. Puede afectar a linfocitos TCD8+ y monocitos cuando progresa la infección. Produce disminución gradual respuesta humoral y celular, y aumento sensibilidad a infecciones. Fármacos antirretrovirales: Inhibidores transcriptasa inversa, de análogos nucleósidos, de transcriptasa no nucleósidos, de transcriptasa análogos de nucleótido, de proteasa. Anticuerpos monoclonales anti-CCR5. Potenciadores sinergísticos: Inhibidores de la entrada, de la integrasa y de la adhesión. Resistencia natural al sida: Mutación causa disminución receptores CCR5 y CXCR4 (recept quimiocinas secundarios y esenciales en la infeccion), se dimerizan y no se unen al virus por lo que la enfermedad tiene progreso mucho mas lento. 2.4 Cancer.

3.

Tto inmunodeficiencias: 3.1 Reposición pasiva: Admin de los componentes SI deficientes. Beneficios transitorios dado que lo administrado tiene vida limitada. Admin citocinas, enzimas o Ig. 3.2 Transplante de médula ósea: Podría ser cura permanente, tto mas eficaz. Contiene cel madre de los comp del SI. Problemas: Tejido trasplantado podría reaccionar contra el receptor. Posible enf autoinmune (linf atacan cel propias). 3.3 Ingeniería genética: Reemplazo células defectuosas por reparadas. A Reemplazo in-vitro genes defectuosos en cultivo celular. B Infusión células reparadas al paciente. Complicaciones: Tratamiento pasivo y periodico. se debe repetir cuando las células mueren. Las células deben ser capaces de migrar, desarrollarse y llevar a cabo su función en el lugar adecuado. Posible formacion de cancer.

Cáncer:

Origen en fallo SI que no destruye la cel cancerosa. Las células cancerigenas no son propias del organismo, no expresan tanto MHC I. Definicion: Acumulación mutaciones en genes que afecta células somáticas que proliferan de forma no controlada. Normalmente inicia en una celula. Causas: Inducido o accidental. Agentes químicos e ionizantes. Errores duplicación DNA. Interacción agentes virales con genoma. Error reparacion DNA.

Los genes relacionados con el cáncer tipos Genes inductores: Regulan proliferación celular, presentes y funcionales en todas las células normales. Se denominan proto-oncogenes cuando no tienen actividad, y oncogenes cuando se activan. Si se sobreexpresan se forman tumores. Genes supresores (p54): Inducen mutaciones que producen pérdida capacidad proliferativa celulas. A diferencia de los iductores estan activos y evitan crecimiento incontrolado. Si se pierden se generan tumores. Genes reguladores apoptosis: Mecanismo eliminación células anomalas, si no funcionan se generan neoplasias. Genes reparadores de ADN.

Teoría vigilancia inmunológica: Existe mecanismo que permite evitar el cáncer. Postulada por Burnet: Las células tumorales expresan antígenos especificos (anomalos, no propios) que son reconocidos por SI y la destruyen. Evidencias que confirman hipótesis: Se observan macrofagos y linfocitos en celulas tumorales. Relación entre desarrollo de cáncer y estado funcional SI, siendo mayor en estados de inmunodeficiencia. En pacientes con cancer se observan linf T CD8 citotoxicos al tumor.

Mecanismos efectores antitumorales: 1. Acción antitumoral linfocitos T: Los CD4 producen citocinas que controlan la extension y CD8 citotoxicos a cel tumorales. 2. Acción antitumoral células NK: Reconocen y destruyen células tumorales. 3. Acción antitumoral macrófagos: Inhiben proliferacion y fagocitan.<“color:#4bacc6”>.4. Acción antitumoral mediadores solubles RI: Inhiben proliferacion cel tumorales.Los más efectivos: INF- γ, IL 2 y TNF.

Antígenos tumorales: Cuyos genes sufren mutaciones que afectan a la estructura Ag. Se dividen en dos grupos: 1. Antígenos específicos de tumores (TSA): Solo aparecen en tumores. 2. Antígenos asociados a tumores (TAA): Componentes celulares sobreexpresados. Antígenos de origen viral: específicos del virus inductor tumor. Antígenos procedentes de reactivación genes embrionarios. Proteínas oncogénicas. Idiotipos. El idiotipo de Ig linf B e Ig del TCR linf T son TAA.

Mecanismos evasión RI: El Si falla y la celula prolifera. 1. Ignorancia antígenos tumorales: No se presentan al SI o estan ocultos. 2. Baja inmunogenicidad: Descenso moléculas HLA cel tumorales dificulta reconocimiento por linfocitos CD8. 3. Supresión RI inducida por tumor: Las células tumorales producen IL-10 e inmunocomplejos que inhiben RI. 4. Inducción tolerancia por tumor: No se genera respuesta. 5. Sobreexpresión FASL por células tumorales: Induce apoptosis células SI que intentan reconocer. 

Aspectos inmunológicos de las metástasis

Capacidad metastatizante y heterogeneidad -> principales problemas

La invasión y metastatización tumoral se considera un proceso multifásico.

Dentro de la masa tumoral aparece una célula modificada, con capacidad para penetrar la membrana basal, entrar en el torrente vascular, y migrar para implantarse en un nuevo órgano.

Posibilidades:

1) Que la metástasis se desarrolle concomitantemente con una respuesta inadecuada efectora.

2) Que las células que originan las metástasis poseen características diferentes a las del tumor del que proceden.

Inmunoterapia

Las nuevas estrategias en la inmunoterapia tienen como objetivo potenciar la respuesta inmune frente al tumor.

Activación inespecífica del sistema inmune

Utilización de citocinas (IL-2)

Utilización de anticuerpos monoclonales

Mediante vacunas utilizando virus oncogénicos a partir de células tumorales modificadas o alteradas genéticamente.

Mediante terapia génica introduciendo genes capaces de modular la actividad de la célula tumoral.

Estimulando células dendríticas cargadas con péptidos del propio tumor y administradas de nuevo al individuo.

AUTOINMUNIDAD: Respuesta immunitaria adaptativa específica contra un antígeno propio.

Células autorreactivas

Mecanismos de control  TOLERACIA A LO PROPIO

Autoinmunidad  Ruptura de la tolerancia a lo propio.

RII no tienen un papel importante. Participan si son activados por los linfocitos T o las Ig.  La autotolerancia innata es el resultado de la selección natural que opera sobre las especies

Autoinmunidad  no se debe a un fallo general en los mecanismos generadores de tolerancia sino a fallos frente a ciertos autoantígenos.

PROBLEMA GENERAL = El autoantígeno persiste y el SI no puede acabar con él.  Enfermedades crónicas.

Individualmente son poco frecuentes.

Conjuntamente afectan al 5% de la población en países desarrollados.

3 grupos de enfermedades mas prevalentes (cardiovasculares / cáncer).

Criterios que definen las enfermedades autoinmunes

Algunos o todos los criterios:

Presencia en suero de autoanticuerpos frente a:

a) Autoantígenos, en el órgano diana de la enfermedad.

b) Autoantígenos distribuidos por el organismo.

Presencia de autoanticuerpos en las células o estructuras que sufren el proceso patológico.

Autoanticuerpos implicados en la patogenia de la enfermedad.

Infiltrados linfocitarios de forma crónica en los tejidos afectados.

Los linfocitos T aislados del órgano pueden ser activados in-vitro por el autoantígeno.

Asociación en un mismo paciente de alguna otra enfermedad considerada de base autoinmune.

Mejoría con tratamientos inmunosupresores.

Rechazado acelerado ante un trasplante.

RUPTURA DE LA AUTOTOLERANCIA

Autoinmunidad: ruptura autotolerancia

Mecanismos de tolerancia = eficacia elevada.

Autoinmunidad  Activación desafortunada de algunas células autorreactivas en estado de anergia o ignorancia inmunológica.

Sólo algunos autoantígenos inducen autoinmunidad. Antígenos que es difícil generar tolerancia:

No son muy abundantes

No son extremadamente raros

Existen linfocitos autorreactivos para ellos.

Dependencia B y Tc de los Th, se considera que la mayor parte de las respuestas autoinmunes se inician con la activación de los linfocitos Th autorreactivos.

CAUSAS:

Desconocidas

¿Acción de un factor ambiental sobre un individuo genéticamente predispuesto? Las infecciones pueden ser el factor ambiental desencadenante más importante.

Las infecciones no rompen la tolerancia central pero pueden romper la tolerancia periférica

1) Mimetismo estructural: Similitud antígeno microbianos-autoantígenos  reacciones cruzadas.

Ac o linfocitos T reconocen Ag microbianos y propios de estructura similar.

2) Los linfocitos B capaces de reconocer el antígeno propio interaccionan con él cuando éste se encuentra asociado a la bacteria que actúa como portadora.

3) La activación policlonal por superantígenos microbianos de gran cantidad de linfocitos T o B (algunos autorreactivos) puede ser un mecanismo de pérdida de tolerancia.

4) Se pueden liberar autoantígenos secuestrados en sitios inmunológicamente privilegiados mediante un traumatismo o una infección.

Ej: Daño en la barrera hematoencefálica puede poner en contacto autoantígenos del SNC con linfocitos.

5) Pueden inducir la activación inespecífica de los linfocitos T autorreactivos mediante citocinas (efector espectador) o la expresión de moléculas MHC clase II y/o señales coestimuladoras en la CPA que activará específicamente a linfocitos T autorreactivos.

PREDISPOSICIÓN GENÉTICA

La mayoría de las enfermedades autoinmunes son poligénicas.

Numerosos genes (polimorfismos de esos genes) de susceptibilidad que actúan conjuntamente para producir una enfermedad determinada.

Interacciones complejas.

Herencia no mendeliana.

Variantes alélicas normales en la población (aumenta el riesgo de padecerla).

20 genes implicados en Diabetes Mielitus I.

* Genes más frecuentemente asociados ciertas moléculas MHC clase II y I.

CLASIFICACIÓN

1) Clasificación clínica

Órgano-específicas (antígenos tejido concreto)

Órgano-inespecífica (antígenos sistémicos)

2) Mecanismo de hipersensibilidad que genere el daño:

Mediadas por anticuerpos o citotóxicas (tipo II)

Mediadas por inmunocomplejos (Tipo III)

Mediadas por linfocitos T (Tipo IV)

** Las reacciones mediadas por IgE (tipo I) no juegan un papel importante en la autoinmunidad.

REACCIONES AUTOINMUNITARIAS MEDIADAS POR AC

Las reacciones tipo II o citotóxicas se producen por AC tipo IgG o IgM específicos para Ag propios de la superficie y de la matriz celular.

Anemia hemolítica autoinmune: Ac contra Ag de superficie del glóbulo rojo = ANEMIA.

Púrpura trombocitopenia autoinmune: autoanticuerpos anti-CD41a (integrina plaquetaria). Trombopenia y brotes hemorrágicos

Enfermedad de Graves: autoanticuerpos se unen y activan al receptor de la hormona estimulante del tiroides TSH  producción masiva de hormona tiroidea (HIPERTIROIDISMO)

Anemia perniciosa: Déficit en B12 consecuencia de la producción de Ac contra el factor intrínseco (proteína encargada de su absorción). Defecto en la maduración de los glóbulos rojos.

Síndrome de Goodpasture: Ac frente a componentes de la matriz extracelular frente a fibras de colágeno de la membrana basal del glomérulo renal (glomerulonefritis) y en los pulmones (hemorragias pulmonares).

REACCIONES AUTOINMUNITARIAS MEDIADAS POR INMUNOCOMPLEJOS

Los inmunocomplejos se forman en respuestas inmunitarias frente a antígenos solubles.

Son eliminados por células con receptores específicos para proteínas del complemento y para la porción Fc de las Ig.

Cantidad de inmunocomplejos demasiado grande  depósito en los glomérulos renales y en pequeños vasos.

Produce una reacción inflamatoria (nefritis, vasculitis, artritis).

PROBLEMA:

Ag propio  no se eliminan inmunocomplejos  persistencia base de muchas enfermedades autoinmunes.

Lupus eritematoso depósito de inmunocomplejos frente a muchos autoantígenos en riñón, vasos y articulaciones causando glomerulonefritis, vasculitis, artritis.

REACCIONES AUTOINMUNITARIAS MEDIADAS POR LINFOCITOS T

Muchas enfermedades autoinmunes están mediadas directamente por linfocitos T.

Es difícil demostrar la existencia de linfocitos T autorreactivos por lo que en la mayoría de los casos se desconoce el autoantígeno.

ESCLEROSIS MÚLTIPLE

Parece existir linfocitos T específicos para la proteína básica de la mielina de los axones neuronales = desmielinización y déficit neurológico.

ARTRITIS REUMATOIDE

Puede implicar la presencia de autoanticuerpos, deposición de inmunocomplejos y la participación de linfocitos TCD4+ autorreactivos específicos para un autoantígeno de las articulaciones.

Liberación de citocinas inflamatorias = inflamación y daño articular.

TRATAMIENTO

Terapias inmunosupresoras  tratan de bloquear la respuesta adaptativa contra un autoantígeno bloqueando la proliferación de linfocitos T.

Algunos específicos (matan células en división).

Inhiben específicamente la proliferación de linfocitos T mediante el bloqueo de la síntesis de IL-2 responsable de su proliferación.

Problema: Incrementan el riesgo de padecer infecciones oportunistas y cáncer.

DESCRIPCION DE LOS FÁRMACOS INMUNOSUPRESORES

Según mecanismo de acción:

1. Inhiben la activación de las células T, evitando que ataquen al órgano trasplantado o generador de estímulos antigénicos: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus.

2. Inhibidores de la síntesis DNA y RNA y de la división celular: azatioprina, micofenolato, ciclofosfamida

3. Corticosteroides suprimen la inflamación asociada.

4. Anticuerpos monoclonales que bloquean interleukinas o el factor de necrosis tumoral. basiliximab, muromonab CD3

5. Fármacos que actúan sobre el factor estimulante de colonias: filgastrim, pegfilgastrim, molgramostin

Pacientes trasplantados: combinación de fármacos: ciclosporina, azatioprina y prednisolona.

Muchos pacientes tienen que ser medicados de por vida.

Algunos fármacos inmunosupresores se emplean en muchas enfermedades autoinmunitarias:

Azatioprina: artritis reumatoide, esclerosis múltiple, colitis ulcerosa.

Ciclosporina: psoriasis, miastenia grave.

Sirolimus: en combinación con otros fármacos en la prevención del rechazo en el trasplante de riñón y en el tratamiento de la psoriasis.