Dislipemias: Alteración de los niveles normales de lípidos plasmáticos (colesterol y triglicéridos). La hipercolesterolemia es un factor de riesgo cardiovascular.

Niveles Deseables de Lípidos

• Colesterol total: < 200 mg/dL
• LDL-colesterol: < 100 mg/dL
• HDL-colesterol: > 40 mg/dL
• Triglicéridos (TG): < 150 mg/dL

Definiciones

• Hipercolesterolemia: Colesterol total > 200 mg/dL; LDL > 100 mg/dL.
• Hipertrigliceridemia: TG > 200 mg/dL con incremento de VLDL.

Cálculo del cLDL

Se utiliza la Fórmula de Friedewald: cLDL = Colesterol total – cHDL – TG/5 (mg/dL). Si TG en mmol/L, usar TG/2,2.

Lipoproteínas Plasmáticas

Los lípidos circulan en el plasma unidos a lipoproteínas:

• HDL: Transportan colesterol desde el plasma hacia el hígado (factor protector cardiovascular).
• LDL: Transportan colesterol a los tejidos (factor causal de ateroesclerosis).
• VLDL: Transportan TG, colesterol y fosfolípidos.
• Quilomicrones: Transportan TG (grasa de la dieta).

Ateroesclerosis

Enfermedad inflamatoria crónica de la pared interna de las arterias que disminuye su diámetro debido a la formación de una placa de ateroma. La ateroesclerosis subyace a muchas enfermedades cardiovasculares. Los síntomas suelen aparecer cuando la enfermedad está muy avanzada. La hipercolesterolemia es un factor de riesgo importante.

Enfermedades Ateroescleróticas

• Corazón: Aneurisma de la aorta, cardiopatía isquémica, infarto agudo de miocardio (IAM).
• Sistema Nervioso Central (SNC): Accidente vascular cerebral (ictus, trombosis cerebral, hemorragia cerebral).
• Miembros inferiores: Claudicación intermitente.
• Aparato reproductor: Disfunción eréctil.
• Arterias intestinales: Colitis isquémica.

Objetivos Terapéuticos

Reducir la concentración de lípidos y lipoproteínas elevados, y aumentar la concentración de HDL. El objetivo principal es reducir el colesterol LDL.

Abordaje Terapéutico

Primero, se debe calcular el riesgo cardiovascular (RCV) del paciente. Según este riesgo, se individualiza la prevención y el tratamiento. Situaciones de alto RCV incluyen: IAM previo, enfermedad arterial periférica, aneurisma de aorta abdominal, colitis isquémica, insuficiencia carotídea, diabetes mellitus (DM). Situaciones de muy alto riesgo incluyen: enfermedad cardiovascular (CV) + tabaquismo, DM, hipertensión arterial (HTA), síndrome coronario agudo o síndrome metabólico.

El proceso terapéutico implica, en primer lugar, modificar el estilo de vida y la dieta. Si estas medidas no son suficientes, se recurre al tratamiento farmacológico.

Tratamiento Farmacológico de la Ateroesclerosis

Se utiliza cuando los cambios en el estilo de vida no son suficientes.

Fármacos Hipolipemiantes

1. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (Estatinas): Atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina, etc.
2. Derivados del ácido clorfíbrico (Fibratos): Bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozilo.
3. Resinas de intercambio iónico (Adsorbentes de colesterol): Colesevelam, colestipol, colestiramina.
4. Ácido nicotínico y sus derivados (+/- laropiprant).
5. Inhibidores de la absorción de colesterol: Ezetimiba.
6. Otros fármacos: Ésteres etílicos de ácidos omega-3.

Estatinas (Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa)

Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Pitavastatina, Pravastatina, Rosuvastatina, Simvastatina. (Cerivastatina fue retirada del mercado por problemas musculares).

Son muy diferentes entre sí, por lo que la selección debe ser individualizada. Se comienza con dosis bajas y se incrementan gradualmente. Su farmacocinética (PK) no es lineal.

Mecanismo de Acción

Inhibición competitiva de la enzima HMG-CoA reductasa, que reduce la conversión de HMG-CoA a ácido mevalónico (precursor del colesterol) en los hepatocitos. Esta es la vía principal de síntesis de colesterol.

Acciones

1. Limita la síntesis de colesterol en la célula, disminuyendo la colesterolemia.
2. Promueve el consumo de LDL (reducción eficaz).

Indicaciones

Primera línea en el tratamiento de hipercolesterolemias y prevención del RCV (ictus, insuficiencia cardíaca, etc.).

Acción Farmacológica

• Disminución de TG (10-30%).
• Disminución de LDL (25-60%).
• Aumento de HDL (5-15%).

Efectos Adicionales

• Mejora de la función inflamatoria (disminución de PCR y LFA).
• Estabilización de la placa de ateroma (disminución de metaloproteinasas y migración de macrófagos).
• Mejora de la función endotelial (vasodilatación, aumento de NO).
• Disminución de los niveles de colesterol.
• Disminución de la ateroesclerosis (disminución de apolipoproteína B y aumento de HDL).
• Prevención de trombos.

Diferencias entre Estatinas

La potencia hipolipemiante a igual dosis varía. Depende de la biodisponibilidad (BD): Pitavastatina > Rosuvastatina > Atorvastatina > Simvastatina > Lovastatina = Pravastatina > Fluvastatina.

Farmacocinética

• Vía oral, dosis única diaria.
• Tomar preferentemente por la noche, ya que es cuando se produce la mayor parte de la síntesis de colesterol. Las estatinas de vida media más larga pueden tomarse a cualquier hora.
• Lovastatina debe administrarse con alimentos para mejorar su absorción.
• El metabolismo varía según la estatina. La mayoría se metaboliza en el hígado por el citocromo CYP450 (PK no lineal).
• Atorvastatina, pitavastatina y pravastatina *no* se metabolizan significativamente por CYP450 (menos interacciones).

Efectos Adversos

Si se presentan, se puede cambiar de estatina. Los más comunes son: estreñimiento, rabdomiólisis, cefalea, insomnio, flatulencia.

• Elevación de transaminasas: Leve, transitoria y asintomática (monitorización al principio del tratamiento). Si el aumento es significativo, suspender el tratamiento.
• Miotoxicidad (CPK): Elevación de CPK y rabdomiólisis (especialmente con interacciones). Monitorización al inicio.

Contraindicaciones

• Embarazo (teratógeno).
• Niños.
• Hepatopatías.

Interacciones

• Inhibidores de CYP450 (ciclosporina, verapamilo, diltiazem, zumo de pomelo, inhibidores de la proteasa, macrólidos, amiodarona): Aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis.
• Fibratos (gemfibrozilo): Como coadyuvante en hipertrigliceridemia (HTG), pero aumenta el riesgo de miopatía. Usar con precaución.

Fibratos (Fenofibrato, Bezafibrato, Gemfibrozilo)

Mecanismo de Acción

Activación de los receptores PPARα, que regulan la transcripción de genes, incluyendo la lipoproteinlipasa. Esto acelera el catabolismo de las lipoproteínas ricas en TG y aumenta el cHDL.

Efectos

• Reducen principalmente los triglicéridos (aproximadamente un 30%).
• Efecto beneficioso sobre LDL y HDL, pero en menor grado.

Aplicaciones Terapéuticas

Principalmente en hipertrigliceridemias y dislipidemias mixtas en las que predomina la hipertrigliceridemia.

Tipos de Fibratos

• Fenofibrato: El más utilizado. No interacciona con alimentos. Administración cada 12 horas o en presentación micronizada para dosis única diaria (noche).
• Gemfibrozilo: Más efectos adversos e interacciones. Administración cada 12 horas con alimentos. Forma retard para dosis única diaria (noche).
• Bezafibrato: Menos utilizado. Administración cada 8 horas. Forma retard para dosis única diaria (noche).

Reacciones Adversas

• Intolerancia digestiva (náuseas, diarrea, dolor abdominal).
• Miositis, alopecias, erupciones cutáneas, impotencia y elevaciones de las transaminasas.
• Las miositis son más frecuentes en pacientes con insuficiencia renal crónica y cuando se asocian con estatinas, especialmente con gemfibrozilo.
• Los fibratos se unen a la albúmina, potenciando la acción de los anticoagulantes cumarínicos (reducir la dosis del anticoagulante) y las sulfonilureas (con gemfibrozilo, no con fenofibrato).
• Producen sobresaturación biliar con colesterol, y su administración continuada durante años puede dar lugar a colelitiasis (especialmente el gemfibrozilo).

Farmacocinética e Interacciones

• Elevada unión a proteínas plasmáticas.
• Potencian el efecto de anticoagulantes e hipoglucemiantes orales.
• Aumentan el riesgo de miopatía por estatinas.

Efectos adversos principales: Miopatía (mialgias y rabdomiólisis) y litiasis biliar. Prestar atención a cansancio o dolor muscular en los pacientes.

La combinación con estatinas es de segunda elección, después de ezetimibe y las resinas. Excepción: En hiperlipidemias combinadas, la combinación puede ser de primera elección, vigilando estrechamente la aparición de elevaciones de CK o transaminasas, especialmente con gemfibrozilo (contraindicado, usar fenofibrato o bezafibrato).

Resinas Secuestradoras de Ácidos Biliares (Resinas de Intercambio Iónico)

Fármacos: Colestiramina, Colestipol.

Mecanismo de Acción

Resinas catiónicas formadas por polímeros que intercambian Cl- por ácidos y sales biliares. Son insolubles y no se absorben en el tubo digestivo.

Bloquean la absorción de ácidos biliares y su ciclo enterohepático. El hígado aumenta la síntesis de ácidos biliares a partir del colesterol plasmático, disminuyendo los niveles de colesterol y LDL.

Son más eficaces cuando se asocian con una dieta baja en colesterol.

Efectos

• Disminución de LDL (15-30%).
• Aumento de HDL (15-35%).
• Pueden aumentar los TG (contraindicadas en pacientes con hipertrigliceridemia > 400 mg/dL).

Farmacocinética

No se absorben.

Aplicaciones Terapéuticas

Indicadas en hipercolesterolemias puras, asociadas a estatinas y/o ezetimiba, o en monoterapia cuando no se toleran o están contraindicadas las estatinas y/o ezetimiba.

Al ser agentes no sistémicos, tienen indicación en niños menores de 10 años.

Efectos Adversos

• Efectos gastrointestinales (GI) frecuentes: flatulencia, estreñimiento, esteatorrea.
• Cálculos biliares (contraindicadas en la obstrucción biliar completa).

Aunque son hipolipemiantes potentes, la frecuencia de sus efectos adversos dificulta su uso en tratamientos prolongados y a altas dosis.

Se administran inmediatamente antes o después de las comidas (máxima secreción de ácidos biliares), pero separadas de otros fármacos para evitar interacciones.

Interacciones

Pueden alterar la absorción intestinal de muchos compuestos: anticoagulantes orales, digoxina, tiroxina, vitaminas liposolubles (A, D, E, K). Administrar suplementos vitamínicos si es necesario.

Administrar al menos 1 hora antes de la administración oral de cualquier otro fármaco.

Ezetimiba

Mecanismo de Acción

Inhibe selectivamente la absorción de colesterol dietético y biliar a través de la inhibición del transportador de colesterol NPC1L1 en la membrana del enterocito. Disminuye la LDL en un 15%.

La asociación con estatinas es sinérgica (disminución de LDL hasta un 50%).

No afecta a la absorción de TG, ácidos grasos, ácidos biliares ni vitaminas liposolubles.

Farmacocinética

• Sí se absorbe, a diferencia de las resinas.
• Alta unión a proteínas plasmáticas (precaución con anticoagulantes orales).
• No se metaboliza por el citocromo P450 (no hay interacciones a este nivel ni problemas en la administración con estatinas).

Indicaciones

• Su eficacia en monoterapia es escasa. Solo en casos leves en los que no se toleren las estatinas.
• Aplicación principal: Hipercolesterolemia primaria, asociado con estatinas. Permite reducir la dosis de estatina y tiene una acción sinérgica en el lipidograma.

Efectos Adversos

Muy bien tolerada. La tolerabilidad en monoterapia es similar al placebo en ensayos clínicos.

Otros Fármacos

Ésteres Etílicos de los Ácidos Omega-3 (Aceites de Pescado)

Contienen ácido eicosapentaenoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA). Las poblaciones con dietas ricas en pescado (esquimales, japoneses) tienen menor incidencia de enfermedades cardiovasculares.

Indicaciones

• Prevención secundaria del IAM.
• Hipertrigliceridemia (algunos casos).

Poca experiencia de uso.

Mecanismo de Acción

Reducen la síntesis hepática de TG, ya que EPA y DHA son malos sustratos para las enzimas que intervienen en la síntesis de TG. Principalmente, disminuyen los TG.

También reducen marcadores de inflamación, disminuyen la agregación plaquetaria y aumentan la vasodilatación. Se ha descrito un efecto antiarrítmico por estabilización de la membrana de las células cardíacas.

Reacciones Adversas

• Problemas gastrointestinales.
• Con dosis altas (> 4 g/día), aumento moderado del tiempo de hemorragia (precaución en pacientes en tratamiento con anticoagulantes).

Ácido Nicotínico (Niacina, Vitamina B3)

Vitamina hidrosoluble. A dosis suprafisiológicas, tiene efectos vasodilatadores e hipolipemiantes.

Acciones

• Disminuye VLDL, LDL y TG.
• Aumenta HDL.

Efectos Adversos

• Debido a la vasodilatación: enrojecimiento, mareo (hipotensión), palpitaciones.
• Náuseas y vómitos (N/V).
• Menos frecuente: úlcera péptica, hepatopatías, intolerancia a la glucosa.

Precaución en pacientes con diabetes mellitus, gota, hepatopatías o úlcera péptica.

Alta incidencia de efectos secundarios. Se prescribe como fórmula magistral o en combinación con laropiprant (antagonista de los receptores de prostaglandina D2, que reduce los efectos adversos de la vasodilatación). Generalmente se combina con estatinas. Poca experiencia de uso y precio elevado.

Resumen de la Actividad Principal de los Fármacos Hipolipemiantes

Algoritmos de Tratamiento

Hipercolesterolemia

1. Estatinas: Tratamiento de primera elección, asociado o no a hipertrigliceridemia. Aumentar la dosis hasta lograr el objetivo según el riesgo del paciente.
2. Si no se alcanzan los objetivos: Cambiar a una estatina de mayor potencia o asociar un segundo fármaco (ezetimiba, resina, o fibrato si hay hipertrigliceridemia > 400 mg/dL, con precaución por el riesgo de rabdomiólisis).
3. Si hay intolerancia a las estatinas: Usar ezetimiba o resinas (± fibratos).
4. Si no se toleran ni estatinas ni resinas, o si no se toleran las estatinas y hay hipertrigliceridemia: Usar fibratos con ezetimiba.

Hipertrigliceridemia

1. Fibratos: Fármacos de primera elección.
2. Pueden asociarse a ácidos grasos omega-3 o ácido nicotínico si se necesita mayor potencia terapéutica.
3. Estos últimos también pueden utilizarse en monoterapia si no se toleran o están contraindicados los fibratos.

Recordar que el alcohol aumenta los TG.

Información Relevante para el Diagnóstico

• Antecedentes familiares.
• Edad.
• Consumo de alcohol (aumenta los TG, pero es poco probable que sea el único responsable de la hipercolesterolemia).
• Dieta (obesidad).
• Valores de TG y colesterol (los TG varían mucho con la dieta).

La obesidad puede producir dislipidemia mixta.

Primera medida: Modificar el estilo de vida y considerar medidas no farmacológicas. Tras la valoración, se puede optar por medidas farmacológicas, especialmente si se sospecha un componente genético en la hipercolesterolemia.