Dislipemias: Alteración de los niveles normales de lípidos plasmáticos (colesterol y triglicéridos). La hipercolesterolemia es un factor de riesgo cardiovascular.

Niveles Deseables de Lípidos

• Colesterol total: < 200 mg/dL
• LDL-colesterol: < 100 mg/dL
• HDL-colesterol: > 40 mg/dL
• Triglicéridos (TG): < 150 mg/dL

Definiciones

• Hipercolesterolemia: Colesterol total > 200 mg/dL; LDL > 100 mg/dL
• Hipertrigliceridemia: TGs > 200 mg/dL con incremento de VLDL

Fórmula de Friedewald: Para calcular cLDL = Colesterol total – cHDL – TG (mg/L, mmol/L). Los lípidos circulan en plasma unidos a lipoproteínas.

Tipos de Lipoproteínas

• HDL: Transportan colesterol desde el plasma hacia el hígado: Factor protector cardiovascular.
• LDL: Transportan colesterol a los tejidos: Factor causal de ateroesclerosis.
• VLDL (muy baja densidad): Transportan TG, colesterol y fosfolípidos.
• Quilomicrones: Transportan TG (grasa de la dieta).

Ateroesclerosis: Enfermedad inflamatoria crónica de la pared interna de las arterias que disminuye el diámetro por la placa de ateroma. Tras una enfermedad cardiovascular aparece ateroesclerosis. Los síntomas aparecen cuando la enfermedad está muy avanzada. La hipercolesterolemia es un factor de riesgo.

Enfermedades Ateroescleróticas

• Corazón: Aneurisma de la aorta; Cardiopatía isquémica, IAM.
• SNC: Accidente vascular cerebral (ictus, trombosis cerebral, hemorragia cerebral).
• Miembros inferiores: Claudicación intermitente.
• Aparato reproductor: Disfunción eréctil.
• Arterias intestinos: Colitis isquémica.

Objetivos del Tratamiento

Reducir la concentración de lípidos y lipoproteínas elevados, aumentando la concentración de HDL. El principal objetivo es reducir el colesterol LDL.

Abordaje Terapéutico

Primero, calcular el riesgo cardiovascular (RCV), según el cual varía la prevención y el tratamiento.

Situaciones de Alto RCV

IAM, enfermedad arterial, aneurisma de aorta abdominal, colitis, insuficiencia carotídea, DM.

Situaciones de Muy Alto Riesgo

Enfermedad cardiovascular + tabaquismo, DM, HTA, síndrome coronario o metabólico.

Proceso: Modificar el estilo de vida + dieta. Si no funciona, tratamiento farmacológico.

Tratamiento Farmacológico de la Ateroesclerosis

Si no funcionan los cambios en el estilo de vida.

Fármacos Utilizados

1. Inhibidores de la HMG-CoA reductasa (= Estatinas): atorvastatina, simvastatina…
2. Derivados del ácido clorfíbrico (= Fibratos): bezafibrato, fenofibrato, gemfibrozilo.
3. Resinas de intercambio iónico (= Adsorbentes de colesterol): colesevelam, colestipol, colestiramina, detaxtrano.
4. Ácido nicotínico y sus derivados (+/- laropiprant).
5. Inhibidores de la absorción de colesterol: Ezetimiba.
6. Otros fármacos utilizados en hiperlipemias.

Inhibidores de la HMG-CoA Reductasa (= ESTATINAS)

Atorvastatina, Fluvastatina, Lovastatina, Pitavastatina, Pravastatina, Rosuvastatina, Simvastatina, Cerivastatina (retirada del mercado por problemas musculares, también rabdomiolisis, aumento de transaminasas).

1. Estatinas (inhibidores HMG-CoA reductasa)

Muy diferentes entre sí, selección individualizada.

Mecanismo de Acción

Inhibidor competitivo de la enzima HMG-CoA que reduce HMG-CoA a ácido mevalónico (por más transformaciones dará colesterol) en hepatocitos (vía mayoritaria en las LPP plasm).

Efecto

1. Limita la síntesis de colesterol en la célula, disminuye la colesterolemia.
2. Promueve el uso de LDL (disminuyen).

Excelente perfil de potencia y seguridad, la mayoría de los pacientes responden al tratamiento.

Son tratamiento de primera línea en casi todas las hipercolesterolemias y en la prevención del riesgo cardiovascular.

Se ha demostrado la reducción en la mortalidad total, morbimortalidad cardiovascular global, incidencia de ictus, de enfermedad coronaria, de necesidad de stents coronarios, by-pass y episodios de insuficiencia cardiaca.

Clínicamente, los efectos de las estatinas conducen a una disminución del riesgo cardiovascular  “efectos pleiotrópicos”:

• Disminuyendo de forma directa los niveles de colesterol.
• Mejorando la función endotelial.
• Modulando la respuesta inflamatoria.
• Estabilizando la placa de ateroma.
• Previniendo la formación del trombo.

La adherencia por lo general es baja, porque no se encuentran mal, a veces tienen calambres musculares, les sienta un poco mal el medicamento, pero se encuentran mal, por eso hay que decirles que sigan con el tratamiento.

Farmacocinética

• Administración VO en una única dosis diaria.
• TOMAR POR LA NOCHE (durante el ayuno nocturno tiene lugar la mayor parte de la síntesis hepática de colesterol).
• Las estatinas de mayor vida media (pitavastatina, rosuvastatina y atorvastatina) pueden ser administradas a cualquier hora del día. Ante la duda, si no sabemos cuál pertenece a cuál, damos por la noche.
• Lovastatina: tomar con alimentos para mejorar la absorción. El resto son independientes de este punto.
• Presentan diferencias importantes en cuanto a la potencia hipolipemiante  Tener en cuenta en la selección de la estatina y PRECAUCIÓN EN LOS INTERCAMBIOS TERAPÉUTICOS.
• El metabolismo está condicionado por la farmacogenética del individuo, y sus interacciones no son comunes a todas ellas  no todas comparten la misma vía metabólica  Tener en cuenta en la selección de la estatina y PRECAUCIÓN EN LOS INTERCAMBIOS TERAPÉUTICOS.
• La mayoría tiene metabolismo hepático (CYP450): EXCEPCIONES.
• La respuesta al aumento de la dosis no es lineal (en general la duplicación de la dosis reduce un 6% más el cLDL).

Efectos Adversos

• En general muy bien toleradas.
• Frecuentes (1-3%): flatulencia o estreñimiento, cefalea, insomnio.
• ELEVACIÓN DE TRANSAMINASAS (1-4%). Al principio sí que se monitorizan las transaminasas, después ya no.
• Generalmente es leve y transitoria.
• Suele ser asintomática y tiende a desaparecer al suspender el tratamiento.
• Se debe suspender el tratamiento si las transaminasas aumentan y se mantienen por encima de 3 veces su valor normal durante 2-3 controles.
• MIOTOXICIDAD. Se controla al principio.
• Elevación de las CPK: especialmente si se utilizan las dosis máximas de las estatinas más potentes. Descartar que no haya un ejercicio exagerado o un trauma muscular.
• Mialgia + elevación CPK: miositis.
• Rabdomiólisis (muy poco frec): sobre todo por interacciones farmacológicas: gemfibrozilo, ciclosporina, ácido nicotínico o eritromicina.

Se recomienda control hepático de TRANSAMINASAS Y CPK especialmente al inicio del tratamiento (varios controles).

En caso de problemas con la CPK o las transaminasas con una determinada estatina se puede intentar pasar a una dosis equivalente de otra estatina, e ir probando con todas, o bien reducir mucho la dosis y añadir ezetimibe.

Contraindicaciones

Niños < de 10 años, embarazo (teratogenia) y en hepatopatías (si enzimas hepáticas triplican el valor superior de la normalidad).

Pueden presentar contraindicaciones relativas por interacción con inhibidores del citocromo P450 (macrólidos, ciclosporina, azólicos, verapamilo, diltiazem, amiodarona, zumo de pomelo, inhibidores de la proteasa).

Los fibratos deben utilizarse con precaución en asociación con estatinas (sobre todo con gemfibrozilo se ha descrito un aumento marcado del riesgo de miopatía: CONTRAINDICADO).

Habrá pacientes que tengan el colesterol y los TG elevados, con una elevación leve se puede usar solo estatinas, pero si está muy elevado, habrá que usar fibratos, habrá que tener cuidado, sobre todo con el gemfibrozilo.

ACTIVIDAD 1: POTENCIA DE ESTATINAS

Los efectos sobre los lípidos plasmáticos y las lipoproteínas son cualitativamente similares si se administran a dosis equivalentes.

Cita las dosis a las que tenemos que administrar las distintas estatinas para que los efectos en la disminución de LDL sea equivalente a 20mg de simvastatina.

BD de las estatinas simvastatina, atorvastatina y pitavastatina

Simvastatina:5%, atorvastatina 12%, pitavastatina 51%

Ordena de manera descendente las estatinas en función de su potencia.

Pitavastatina, Rosuvastatina, atorvasatatina, simvastatina, lovastatina = pravastatina, fluvastatina

Describe la interacción farmacológica de simvastatina con INHIBIDORES DE PROTEASA y su consecuencia principal (toxicidad).

Simvastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4. Los inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumentando la concentración de la actividad inhibidora de la HMG CoA reductasa en plasma durante el tratamiento con simvastatina. Tales inhibidores incluyen itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del HIV y nefazodona.

Y si administramos pravastatina?

Pravastatina no se metaboliza de manera clínicamente significativa por el sistema del citocromo P450. También atorvastatina y pitavastatina.

Son fármacos que en pacientes politratados son muy cómodos de recetar (menos interacciones farmacológicas).

FIBRATOS: FENOFIBRATO, BEZAFIBRATO, GEMFIBROZILO

Mecanismo de Acción

Activación de los receptores PPARα que actúan regulando la transcripción de diferentes genes, entre ellos la lipoproteinlipasa  aceleran el catabolismo de las lipoproteínas ricas en TG y aumentan el cHDL.

Reducen principalmente los triglicéridos («30%)

Efecto beneficioso en LDL y HDL pero en menor grado

Aplicaciones Terapéuticas

Principal aplicación: hipertrigliceridemias y dislipidemias mixtas en las que predomine la hipertrigliceridemia.

Fenofibrato

• El más utilizado. No interacción con alimentos.
• Administración/12h y en presentación micronizada para dosis única diaria (noche).

Gemfibrozilo

• Más efectos adversos e interacciones.
• Administración cada 12h con alimentos.
• Forma retard para dosis única diaria (noche).

Bezafibrato

• Menos utilizado.
• Administración cada 8h.
• Forma retard para dosis única diaria (noche).

Reacciones Adversas

• Intolerancia digestiva (náuseas, diarrea, dolor abdominal).
• Miositis, alopecias, erupciones cutáneas, impotencia y elevaciones de las transaminasas.
• Las miositis son más frecuentes en pacientes con insuficiencia renal crónica y cuando se asocian con estatinas, especialmente con gemfibrozilo.
• Los fibratos se unen a la albúmina, potenciando la acción de los anticoagulantes cumarínicos (reducir dosis anticoagulante) y las sulfonilureas (con gemfibrozilo, no con fenofibrato).
• Producen sobresaturación biliar con colesterol y su administración continuada durante años puede dar lugar a colelitiasis (especialmente el gemfibrozilo).

Farmacocinética

Elevada unión a proteínas plasmáticas.

Interacciones

• Potencian el efecto de anticoagulantes e hipoglucemiantes orales.
• Aumentan el riesgo de miopatía por estatinas.

Efectos Adversos Principales

Miopatía: mialgias y rabdomiolisis. Litiasis biliar.

Atentos ante cansancio o dolor muscular en los pacientes.

La combinación con estatinas es de segunda elección, después de ezetimibe y las resinas.

OJO: es de primera elección en el caso de hiperlipidemias combinadas: Habrá que vigilar estrechamente la aparición de las elevaciones de la CK o de las transaminasas mucho más cuando el fibrato es gemfibrozilo (CI) (fenofibrato y bezafibrato menos).

RESINAS SECUESTRADORAS DE ÁCIDOS BILIARES = RESINAS DE INTERCAMBIO IÓNICO

Fármacos: COLESTIRAMINA, COLESTIPOL

Mecanismo de Acción

Resinas catiónicas formadas por polímeros, capaces de intercambiar el Cl- de sus sitios de fijación al amonio cuaternario con los ácidos y las sales biliares. Son insolubles y no se absorben en el tubo digestivo.

Bloquean la absorción de ácidos biliares y su ciclo entero-hepático  el hígado aumenta la síntesis de ácidos biliares a partir del colesterol plasmático  disminuyen niveles plasmáticos de colesterol y LDL.

Son más eficaces cuando se asocian con una dieta baja en colesterol.

Fijan sales biliares e impiden que estas se reabsorban  aumentan la eliminación de sales biliares, formadas a partir de colesterol   niveles plasmáticos de colesterol y LDL

•  LDL (15-30 %)
•  HDL (15-35 %)

Farmacocinética

NO SE ABSORBEN

Acciones

•  LDL colesterol
• Ojo: pueden  TG (C.I en pacientes con hiper TG) CI si TG> 400 mg/dL

Aplicaciones Terapéuticas

Indicadas en hipercolesterolemias puras, asociadas a estatinas y/o ezetimibe o en monoterapia cuando no se toleran o están contraindicadas estatinas y/o ezetimibe.

Al ser agentes no sistémicos, tienen indicación en niños menores de 10 años.

Efectos Adversos

Aunque no producen efectos sistémicos porque no se absorben, los efectos adversos GI son muy frecuentes.

• Flatulencia, estreñimiento, esteatorrea.
• Cálculos biliares (contraindicadas en la obstrucción biliar completa).

Son hipolipidemiantes potentes, pero la frecuencia de sus efectos adversos dificulta su utilización en tratamientos prolongados y a altas dosis.

Se administran inmediatamente antes o después de las comidas (máxima secreción de ácidos biliares) PERO SEPARADAS DE OTROS FÁRMACOS  PRECAUCIÓN CON LAS INTERACCIONES.

Interacciones

Pueden alterar la absorción intestinal de muchos compuestos por su capacidad fijadora: anticoagulantes orales, digoxina, tiroxina, vitaminas liposolubles (A,D,E,K). Dar suplementos.

Dar al menos 1 hora antes de la administración oral de cualquier otro fármaco.

EZETIMIBE

Mecanismo de Acción

Actúa de forma selectiva sobre la absorción de colesterol dietético y biliar, a través de la inhibición de un transportador de colesterol que se encuentra en la membrana del enterocito (NPC1L1)  Inhibe la absorción intestinal de colesterol ( LDL 15 %)

La asociación con estatinas es sinérgica ( LDL 50 %)

No afecta a la absorción de TG, ácidos grasos, ácidos biliares ni vitaminas liposolubles.

Farmacocinética

• SÍ se absorbe, a diferencia de las resinas.
• Alta unión a proteínas: cuidado anticoagulantes orales.
• No metabolismo por citP450: no interacciones a este nivel ni problemas en administración con estatinas.

Indicaciones

Su eficacia en monoterapia es escasa: únicamente en casos leves que no se toleren las estatinas.

Aplicación principal: Hipercolesterolemia primaria asociado con estatinas, permite reducir dosis de estatina y acción sinérgica en el lipidograma.

Efectos Adversos

Muy bien toleradas. La tolerabilidad en monoterapia es similar al placebo en ensayo clínico.

OTROS FÁRMACOS

• Ésteres etílicos de los ácidos omega 3 (ácido eicosapentaenoico/docosaexaenoico) = aceites de pescado.
• Poblaciones con dietas ricas en pescado (esquimales, japoneses) menor incidencia de enfermedades CV.
• Prevención secundaria del IAM.
• Hipertrigliceridemia (algunos casos).
• Poca experiencia de uso.
• Ácido nicotínico.
• Sulodexida.
• Sultosilato de piperazina.
• Ácido xilanpolisulfúrico.
• No existe evidencia contrastada sobre su eficacia.

Derivados del Aceite de Pescado

Son ésteres de ácidos grasos omega 3: ácido eicosapentanoico (EPA) y docosahexanoico (DHA): ácidos grasos poliinsaturados.

Actúan reduciendo la síntesis hepática de TG, ya que EPA y DHA son malos sustratos para las enzimas que intervienen en la síntesis de TG: PRINCIPALMENTE  TG.

También han mostrado su efecto en la reducción de marcadores de inflamación, disminución de la agregación plaquetaria y aumento de la vasodilatación.

Se ha descrito una estabilización de la membrana de las células cardiacas, produciendo un efecto antiarrítmico.

APLICACIÓN TERAPÉUTICA: hipertrigliceridemia y prevención de infarto de miocardio.

Reacciones Adversas

Problemas GI.

Con dosis altas (> 4 g al día) se ha visto un aumento moderado del tiempo de hemorragia -> precaución en pacientes en tratamiento con anticoagulantes.

Ácido Nicotínico

• Vitamina hidrosoluble.
• = nicotinamida = niazida = vit PP = vit B3.

Mecanismo de Acción

A dosis suprafisiológicas posee efectos vasodilatadores e hipolipemiantes.

Acciones

•  VLDL colesterol,  LDL colesterol, TG.
•  HDL colesterol.

Efectos Adversos

• Por VD: Enrojecimiento, mareo (hipoT), palpitaciones.
• N/V.
• Menos frecuente: úlcera péptica, hepatopatías, intolerancia a la glucosa.
• PRECAUCIÓN: DM, gota, hepatópatas, úlcera péptica!

Alta incidencia de efectos secundarios  Se debe prescribir como fórmula magistral 

Comercializado: nicotinico + laropiprant

Antagonista selectivo de los receptores de prostaglandina D2 ( EFECTOS ADVERSOS VD)

Siempre en combinación. Generalmente + estatinas.

Poca experiencia de uso.

Precio elevado.

Actividad Principal Fármacos Hipolipemiantes

Hipercolesterolemia

ESTATINAS: Son el TRATAMIENTO DE PRIMERA ELECCIÓN de hipercolesterolemia, asociada o no con hipertrigliceridemia. Se aumenta la dosis hasta lograr el objetivo según el riesgo del paciente.

Si no se lograran los objetivos terapéuticos, se cambia a una estatina de la que se disponga dosis de mayor potencia, o se asocia un segundo fármaco hipolipidemiante (ezetimibe, resina principalmente. Fibrato si hipertrigliceridemia (> 400 mg/dl: precaución rabdomiolisis))

Asociación con fibrato: si hay asociada una hipertrigliceridemia importante (> 400 mg/dl)

Si hay intolerancia a las estatinas, se utiliza ezetimibe o resinas (± fibratos).

Si no se toleraran las estatinas ni las resinas, o si no se toleran las estatinas y además hay hipertrigliceridemia: utilizar fibratos con ezetimibe.

Hipertrigliceridemia

Fármacos de primera elección: fibratos.

Pueden asociarse a ácidos grasos omega 3 o ácido nicotínico en caso de necesitar mayor potencia terapéutica.

Estos también pueden utilizarse en monoterapia si no se toleran o están contraindicados los fibratos.

El alcohol aumenta los TG.

MIRAR CASOS PRÁCTICOS.

Información Relevante a la Hora de Realizar el Diagnóstico

Antecedentes familiares, edad, el alcohol aumenta los TG pero poco probable que sea responsable de la hipercolesterolemia, dieta (obesidad), mirar valores TG y colesterol.

Los TG varían mucho en la analítica por la dieta.

La obesidad puede producir esta dislipidemia mixta.

Primera medida de actuación: modificar el estilo de vida y posibles medidas no farmacológicas, tras la valoración se puede optar por medidas farmacológicas. Ya que es probable que el colesterol tenga un componente genético.